[發明專利]四氫苯并噻吩衍生物及其在制備糖原合酶激酶3β抑制劑中的用途

有效

• 申請號: 201710606657.6
• 申請日: 2017-07-24
• 公開（公告）號: CN107253944B
• 公開（公告）日: 2019-11-22
• 發明（設計）人: 解鴻波;陳秀杰;張德楠;劉磊;龐林
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: C07D333/68
• 分類號: C07D333/68;A61K31/381;A61P3/10;A61P25/28;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 11139 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫<國際申請>=<國際公布>=

本發明公開了四氫苯并噻吩衍生物及其在制備糖原合酶激酶3β抑制劑中的用途。本發明的一種四氫苯并噻吩衍生物、其藥學上可接受的鹽、光學活性體或消旋體，具有通式Ⅰ所示的化學結構。實驗證明，本發明所制得的化合物具有良好的GSK?3β抑制活性。此外，本發明還提出了一種制備該四氫苯并噻吩類化合物的方法，該方法合成路線短，制備過程簡單、易操作，能夠滿足大規模工業生產的需要。

技術領域

本發明涉及新穎的四氫苯并噻吩類衍生物，其制備方法以及它們在預防或治療與GSK-3β相關疾病方面的應用。本發明屬于醫藥技術領域。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)是一種以進行性認知功能減退及行動和社會適應能力下降為基本特征的神經退行性疾病。隨著全球人口老齡化的快速發展，AD已成為威脅老年人生命健康的重大疾病，其危害僅次于心血管疾病、癌癥和腦卒中，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。據統計，截至2015年，全球已有4600萬人患有AD，預計到2050年，AD患病人數將達到1.31億。目前在中國有950萬AD患者，為全球患AD人數最多的國家。

阿爾茨海默病的發病機制十分復雜，隨著AD臨床研究及診斷標準的不斷完善，國際上針對AD治療的研究也越來越多。但迄今為止，臨床上針對AD仍缺乏有效的藥物和治療手段。大量研究表明，AD的各種發病機制并非單獨起作用，其主要病理特征，膽堿能系統損傷、Aβ淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白異常磷酸化之間存在密切的關聯性，形成了一個復雜的發病機制網絡。

阿爾茨海默病患者的腦組織病理檢查發現，其特征性的病理改變主要是出現于大腦皮質和海馬區等處的細胞內神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)，同時還伴有神經元和突觸退化等其他非特異性病理變化。而NFTs的形成是由微管相關的Tau蛋白的異常修飾導致的結果。正常情況下，每分子Tau蛋白含有2-3個磷酸基，而患有AD時，Tau蛋白的磷酸基可增加至8-9個，這說明患病過程中部分Tau蛋白磷酸化激酶被激活。

GSK-3β(Glycogen Synthase Kinase 3beta)是目前研究較多的Tau蛋白磷酸化激酶，也是磷酸化Tau蛋白最有效率的蛋白激酶之一。在AD患者的大腦中發現這兩種激酶的活性形式與NFTs共存，并且與Tau蛋白共沉淀。所以，GSK-3β被認為是潛在的治療AD的藥物靶點。

發明內容

本發明的目的在于提供一類結構新穎的可作為GSK-3β抑制劑的四氫苯并噻吩衍生物。

本發明的另一目的是提供該四氫苯并噻吩類化合物的制備方法。

本發明的另一個目的是提供包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。

本發明又一目的是提供上述化合物以及包含該化合物的組合物用于制備預防或治療GSK-3β相關疾病的藥物。

為了達到上述目的，本發明采用了如下技術方案：

本發明的一種四氫苯并噻吩衍生物、其藥學上可接受的鹽、光學活性體或消旋體，具有通式Ⅰ所示的化學結構：