[發明專利]四氫苯并噻吩衍生物及其在制備糖原合酶激酶3β抑制劑中的用途

有效

• 申請號: 201710606657.6
• 申請日: 2017-07-24
• 公開（公告）號: CN107253944B
• 公開（公告）日: 2019-11-22
• 發明（設計）人: 解鴻波;陳秀杰;張德楠;劉磊;龐林
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: C07D333/68
• 分類號: C07D333/68;A61K31/381;A61P3/10;A61P25/28;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 11139 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫<國際申請>=<國際公布>=

1.一種四氫苯并噻吩衍生物、其藥學上可接受的鹽、光學活性體或消旋體，其特征在于，選自以下化合物所組成群組：

2.一種制備權利要求1所述的四氫苯并噻吩衍生物、其藥學上可接受的鹽、光學活性體或消旋體的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)環己酮與化合物2在乙醇溶液中反應得到化合物3，向反應后的溶液中加入硫粉，并滴加二乙胺，保持反應溫度不超過50℃，反應3h后改為冰鹽浴，使反應液產生結晶，或將反應液倒入水中，抽濾，析出固體用乙醇重結晶得化合物4；

(2)化合物4溶于干燥的CH₂Cl₂中，加入X＝C＝Y-R₂加熱回流；反應液冷卻后加入50v/v％的乙醇水溶液，抽濾，析出固體用乙醇重結晶，得化合物5；

其中R₁為氨基甲?；琑2為環戊基、環己基、苯基、芐基、乙酰基或苯甲酰基；X為O或S；Y為亞氨基。

3.一種制備權利要求1所述的四氫苯并噻吩衍生物、其藥學上可接受的鹽、光學活性體或消旋體的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)環己酮以及2-腈基乙酸乙酯在乙醇溶液中反應得到化合物3’，向反應后的溶液中加入硫粉，滴加二乙胺，并保持反應溫度不超過50℃，反應3h后改為冰鹽浴，使反應液產生結晶，或將反應液倒入水中，抽濾得固體產物化合物4’，所得化合物4’溶解在30mL丙酮溶液中，加入NaOH水溶液，于40℃下加熱反應2h，反應結束后用稀鹽酸調節pH＝1，二氯甲烷萃取后蒸干得到化合物5’；

(2)化合物5’溶于干燥的CH₂Cl₂中，加入X＝C＝Y-R₂加熱回流；反應液冷卻后加入50v/v％的乙醇水溶液，抽濾，析出固體用乙醇重結晶，得化合物5；

其中，R₁為羧基，R₂為環己基，X為O或S；Y為亞氨基，R₁’為乙氧基甲?；?。

4.權利要求1所述的四氫苯并噻吩衍生物、其藥學上可接受的鹽、光學活性體或消旋體在制備預防或治療GSK-3β相關疾病藥物中的應用。

5.如權利要求4所述的應用，其特征在于，所述的GSK-3β相關疾病選自糖尿病、阿爾茨海默氏病、胃癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌以及混合性白血病。

6.一種藥物組合物，其特征在于，含有藥物有效計量的如權利要求1所述的四氫苯并噻吩衍生物、其藥學上可接受的鹽、光學活性體、消旋體或其混合物及藥用載體。

7.權利要求6所述的藥物組合物在制備預防或治療GSK-3β相關疾病藥物中的應用。

8.如權利要求7所述的應用，其特征在于，所述的GSK-3β相關疾病選自糖尿病、阿爾茨海默氏病、胃癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌以及混合性白血病。