[發明專利]一種銥聯吡啶配合物及合成方法以及在DNA納米載藥系統中的應用

有效

• 申請號: 201710606253.7
• 申請日: 2017-07-24
• 公開（公告）號: CN107573384B
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 陳填烽;田一喬;杜碧瑩;黃妍瑜;高盼
• 申請（專利權）人: 暨南大學;廣州市藥品檢驗所
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61K47/54;A61K9/14;A61K47/26;A61K51/04;A61K51/12;A61K49/00;A61P35/00;C09K11/06;A61K103/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運貞;劉瑜

本發明公開了一種銥聯吡啶配合物及合成方法以及在DNA納米載藥系統中的應用。該銥聯吡啶配合物的結構式如式I所示。該配合物具有較好的水溶性和較強的熒光性質，具有良好的體內穩定性及可示蹤性。通過單邊保護己二胺，再脫保護的方式，可使配合物的產率達80％以上。為了進一步增強銥聯吡啶配合物對腫瘤細胞的殺傷作用，本發明構建了具有腫瘤血管生成擬態靶向性的DNA納米載體來負載銥聯吡啶配合物，有效提高了其對腫瘤血管生成擬態的靶向性，并提高藥物進入腫瘤細胞核的效率，最終提高該藥物的抗腫瘤效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，特別涉及一種銥聯吡啶配合物及合成方法以及在DNA納米載藥系統中的應用。

背景技術

癌癥已經超越心血管病成為威脅公共健康的主要原因。目前臨床上使用的許多抗腫瘤藥物如Avastin，Pazopanib以及Sunitinib主要通過抑制血管生成來提高抗腫瘤療效。最近研究表明，腫瘤血管生成并不是腫瘤獲得血供的唯一方式，在黑色素瘤、胃癌、乳腺癌等高侵襲腫瘤中發現了一種不依賴于內皮細胞的腫瘤內血管生成模式--血管生成擬態(Vasculogenic mimicry,VM)。VM是指某些惡性細胞發生基因逆轉回到多潛能未分化的胚胎樣細胞表型，并通過自身變形模擬內皮細胞并與細胞外基質相互作用，模仿血管壁結構形成可以運輸血液(血漿、紅細胞)的管道系統，從而重塑腫瘤微循環，并與宿主血管相連使腫瘤獲得血液供應，這是近十幾年來發現的一種全新的腫瘤微循環模式(Liu et al.,J.Modern Oncol.2013；04.)。臨床研究表明，VM的存在與腫瘤的發生、發展、轉移以及遠期的不良預后都有著密切的關系，提示抑制腫瘤VM可成為腫瘤血管靶向治療的新靶點。

目前，已有學者致力于抗VM藥物的研發工作。經過化學修飾的四環素COL-3能夠抑制侵襲性細胞的VM的相關基因表達，進而抑制VM的形成，其機制可能與抑制MMP活性有關(Seftor et al.,Clin.Exp.Metastasis,2002,19,233-246)。沙利度胺可抑制C57小鼠腫瘤的生長，PAS/CD31雙染色結果提示腫瘤中血管生成擬態結構被明顯抑制，且腫瘤中VEGF、MMP-2和MMP-9等表達明顯降低(Zhang et al.,J.Exp.Clin.Cancer Res.,2008,27,60)。力達霉素可抑制神經膠質瘤細胞C6和U87中血管生成擬態的形成(李興起等，中華醫學雜志,2009,89,1736-1740)。但為了提高抗VM藥物在體內的藥代動力學特性、腫瘤靶向性和實體瘤穿透能力，需要合理化設計藥物的劑型，使之能被體內有效吸收，實現高效低毒的目標。

近年來，人們發現納米藥物載體可利用其獨特的尺寸效應、界面效應和宏觀量子隧道效應增強藥物的抗腫瘤效果，明顯降低藥物引起的毒副作用。比如，李亞平(Duan etal.,ACS Nano,2013,7,5858-5869.)通過構建具有pH和時間響應性的聚苯乙烯納米載藥系統，同時負載阿霉素與雙硫侖，協同抑制了腫瘤細胞增殖，最終扭轉腫瘤多藥耐藥；史進進等設計了富勒烯-納米金復合材料，并將其應用在腫瘤原位深度光熱治療中射頻或微濾照射藥物中(中國專利號：CN201310260339)，為新一代納米藥物的設計提供了理論基礎和數據支撐。