[發(fā)明專利]一種胰島素口服納米制劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710603437.8
• 申請日: 2017-07-23
• 公開（公告）號: CN107362354A
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚萍;張喆
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K9/08;A61K47/36;A61K47/38;A61P3/10
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司31200
• 代理人: 陸飛,陸尤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種胰島素口服納米制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。目前，通過皮下注射胰島素是糖尿病人最有效的血糖控制方法【中國實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(29):220～222】。將胰島素通過皮下給藥后，胰島素易被皮下周邊組織吸收【Diabetes Technology&Therapeutics.2004,6(4):510～517】并且容易引起高胰島素血癥【中國新藥雜志,2011,20(21):2095～2099】。而將胰島素通過口服方式給藥，胰島素可由腸道吸收進(jìn)入肝門靜脈系統(tǒng)，然后通過血液循環(huán)到達(dá)肝臟部位【中國新藥雜志,2015,24(22):2560～2571】?？诜o藥接近于生理狀態(tài)下的胰島素分泌模式，是最理想的胰島素給藥方式。但是胰島素口服以后在消化道中被酶降解，而且胰島素不能通過腸道粘膜和上皮細(xì)胞被人體吸收【Expert opinion on drug delivery,2014,11:1323～1335】。與皮下注射相比，目前的胰島素口服體系均存在生物利用率較低的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供可以提高胰島素生物利用率的胰島素口服納米制劑及其制備方法。

本發(fā)明提供的胰島素口服納米制劑，是以膽酸修飾的季銨化殼聚糖和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯作為胰島素復(fù)合載體而制備得到載胰島素的納米粒子溶液。

肝臟是調(diào)節(jié)人體血糖最重要的器官，能夠在胰島素的作用下將血液中的血糖快速地轉(zhuǎn)化為肝糖原或者氨基酸、脂肪酸，降低血糖水平【肝臟,2010,15(2):137～139)】。通過輸送載體保護(hù)胰島素在消化道不被降解，并且將胰島素有效地輸送至肝臟部位可以提高胰島素口服生物利用率。目前，這樣的胰島素輸送載體尚未見報(bào)道。

殼聚糖是一種正電荷多糖，在中性水溶液中由于伯胺基的去質(zhì)子化而溶解性不好。在殼聚糖的伯胺基團(tuán)上連接季銨基團(tuán)可以增加殼聚糖在中性條件下的正電荷和水溶性。膽酸是一種由肝臟生產(chǎn)的天然兩親性小分子，具有促進(jìn)腸道吸收和肝臟靶向的性質(zhì)，可以應(yīng)用于口服藥物的肝臟輸送【Journal of Controlled Release,2016,240:332～348】。在本發(fā)明中，通過酰胺化反應(yīng)將膽酸無規(guī)連接到季銨化殼聚糖上，得到膽酸修飾的季銨化殼聚糖(記為HTCC-CA)。HTCC-CA可以與胰島素(INS)通過靜電和疏水相互作用形成納米粒子，記為INS/HTCC-CA。無規(guī)分布的膽酸基團(tuán)在INS/HTCC-CA納米粒子的內(nèi)部與表面均有分布，不僅可以增加納米粒子的穩(wěn)定性，而且使得納米粒子可以利用回腸和肝臟中的膽酸肝腸循環(huán)通道而通過腸壁細(xì)胞將胰島素輸送到肝臟發(fā)揮作用。羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)是一種常用的腸溶衣材料，在腸道具有很好的黏附性【Biomaterials,2015,59:144～159】。在INS/HTCC-CA納米粒子中加入HPMCP，可以保護(hù)納米粒子在胃部不解離、從而保護(hù)胰島素在消化道不被降解，并且增加納米粒子在小腸部位的停留時(shí)間，幫助納米粒子通過腸粘膜和腸壁細(xì)胞。

本發(fā)明提供的胰島素口服納米制劑的制備方法，具體步驟如下：

(1)制備膽酸修飾的季銨化殼聚糖，每100個(gè)殼聚糖糖基單元上面連接有10-70個(gè)季胺基團(tuán)和3-40個(gè)膽酸基團(tuán)，所連接的季胺基團(tuán)和膽酸基團(tuán)在殼聚糖分子鏈上是無規(guī)分布的；

(2)將胰島素、膽酸修飾的季銨化殼聚糖和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯分別溶解在水溶液中，先混合胰島素和膽酸修飾的季銨化殼聚糖溶液，然后再與羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液混合；或者先混合胰島素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液，然后再與膽酸修飾的季銨化殼聚糖溶液混合，即得到載胰島素的納米粒子溶液。

在納米粒子溶液中，胰島素的濃度為0.1-5mg/mL,膽酸修飾的季銨化殼聚糖濃度為0.1-20mg/mL，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的濃度為0.1-20mg/mL。

本發(fā)明所述的納米粒子可以作為胰島素的口服制劑。

附圖說明

圖1.納米粒子在37℃模擬體液緩沖液中的胰島素釋放。

圖2.糖尿病小鼠連續(xù)每天一次給藥胰島素和INS/HTCC-CA/HPMCP納米粒子的血糖變化(n＝3-5)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1.季銨化殼聚糖(HTCC)的制備