[發明專利]香葉木苷衍生物、其制備方法以及醫藥用途

有效

• 申請號: 201710601416.2
• 申請日: 2017-07-21
• 公開（公告）號: CN109280067B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 童耀;吳艦;宋潔梅;王華萍;柴雨柱;徐丹;朱春霞;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;A61K31/7048;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/14;A61P9/10;A61P27/02
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本發明涉及香葉木苷衍生物、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物以及其醫藥用途。所述香葉木苷衍生物具有通式I的結構，其中R選自直鏈或支鏈的C6～C12烷基、烯基或炔基；?(CH₂)_nOR₁，n為1～3的整數，R₁為烷基；?(CH₂)_mOH，m為5～10的整數；?(CH₂)_pCOOH，p為5～10的整數；–(CH₂)_xCH[(CH₂)_yOH](CH₂)_ZOH，x、y、z分別獨立為1或2。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類新的香葉木苷衍生物、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物以及其在醫藥上的用途。

背景技術

地奧司明(Diosmin)是一種廣泛存在于各種天然植物中的黃酮糖苷類化合物。其苷元部分為香葉木素(Diosmetin)，糖部分為蕓香糖。與橙皮苷的區別在于2,3-位的雙鍵，其可由橙皮苷經氧化制備。

地奧司明最早是在1925年從天然植物中提取分離得到的，后經施維雅公司開發，于1987年在法國上市。商品名為愛脈朗，適應癥為靜脈淋巴功能不全相關的各種癥狀如腿部沉重、疼痛、晨起酸脹不適以及急性痔發作有關的各種癥狀。近年來，地奧司明在治療糖尿病、抗腫瘤、病毒感染等方面的作用也日益受到科研人員的關注。

但是由于地奧司明結構本身的原因，其在水中的溶解度很差，導致其在體內的生物利用度低，未微粉化的地奧司明生物利用度約為32.7％，經過制劑技術微粉化處理后，生物利用度也僅達到57.9％。這也是為何地奧司明片的規格達到了500mg。

基于此，在地奧司明或者香葉木素的基礎上進行結構改造以獲取生物活性更高的化合物一直受到科研人員的關注。

US4970301B公開了一類地奧司明或香葉木素的3’位酚羥基上引入烷基羧酸酯(-CH₂COR，R為烷基)或含哌嗪側鏈的基團的化合物。該類化合物具有抗浮腫的活性以及抑制cAMP被磷酸二酯酶水解的活性。

CN1129701A公開了一類香葉木素的衍生物，其3’位酚羥基上的氫被甲基、丙基、烯丙基、炔丙基、2，3-二羥基丙基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基、COR6’(R6’為具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基)取代。該類化合物具有抗高滲透性以及抗炎活性。

CN101550124B公開了在香葉木素6、8、2’-位分別引入甲基烯丙基得到的化合物，該化合物可以顯著降低血管內皮細胞NADPH氧化酶活性和白細胞黏附活性。

白細胞粘附在慢性靜脈疾病的發生發展中發揮著重要作用。文獻“Regulation ofadhesion molecules:a new target for the treatment of chronic venousinsufficiency,Microcirculation,2000,7:S41-48”報道了在慢性靜脈疾病中涉及了白細胞浸潤的下肢微循環網絡的炎癥，粘附分子將成為治療慢性靜脈疾病的一個新靶點。

在慢性靜脈功能不全的患者中還存在特殊的靜脈毛細微血管疾病，由靜脈高血壓產生的微血管疾病導致毛細管通透性過高，并因此導致水腫。故降低血管滲透性也是治療該類疾病的一個方面。

發明內容

本發明的目的是提供一類新的香葉木苷衍生物、其制備方法、包含它們的藥物組合物以及醫藥用途。

本發明的第一方面，提供了一種式(I)所示的化合物，或其光學異構體、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物：

其中，