[發(fā)明專利]含金團簇的物質(zhì)在制備預防和治療帕金森癥藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710597787.8
• 申請日: 2017-07-20
• 公開（公告）號: CN107693538B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發(fā)明（設計）人: 孫濤壘
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳深見醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K33/242
• 分類號: A61K33/242;A61K47/54;A61K47/64;A61K47/69;A61P25/16
• 代理公司: 廣州駿思知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44425
• 代理人: 潘桂生;盧娟

本發(fā)明公開了含金團簇的物質(zhì)在制備預防和治療帕金森癥藥物中的應用，所述含金團簇的物質(zhì)包括金團簇及其外部包覆的配體Y。本發(fā)明的含金團簇的物質(zhì)在抑制α?syn聚集的體外實驗表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制α?syn聚集的效果，在MPP⁺誘導的PD細胞模型實驗中對改善細胞存活率表現(xiàn)出優(yōu)異效果，在MPTP誘導的PD小鼠模型中，對改善并糾正MPTP損傷的模型小鼠的行為學障礙、提升患病小鼠的運動能力、抑制MPTP誘導的小鼠黑質(zhì)與紋狀體DA能神經(jīng)元的特異性凋亡等均有顯著作用，并且在細胞和動物層面也均具有良好的生物安全性，可用于制備預防和治療帕金森癥的藥物。

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及納米藥物技術(shù)領域，特別是涉及含金團簇的物質(zhì)在制備預防和治療帕金森癥藥物中的新的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

帕金森癥(PD)是一類常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，一般發(fā)病于老年人。全球目前大約有450萬患者，其中近一半在中國。流行病學調(diào)查顯示，我國65歲以上人群發(fā)病率約為1.7％。帕金森癥臨床上主要表現(xiàn)為運動功能出現(xiàn)障礙，如靜止性震顫反應、肌強直、運動遲緩、姿態(tài)異常等；還會并發(fā)多種非運動癥狀，包括神經(jīng)心理障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙等等。晚期患者殘障嚴重，生活不能自理，給社會及家庭帶來嚴重負擔。目前醫(yī)學上對PD的發(fā)病機制仍不清楚，通常認為可能與遺傳、老化、環(huán)境、蛋白質(zhì)纖維化變性、氧化應激等多種因素有關。在臨床治療方面，雖然已有藥物獲得批準用于輕度和中度的治療，但這些藥物都屬于神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)類藥物，僅能暫時改善患者的運動功能，停藥之后會很快反彈，目前尚無任何藥物能終止或逆轉(zhuǎn)其病理進程。因此，開發(fā)新型PD治療藥物具有重大意義。

PD的病理特征主要表現(xiàn)為黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺(DA)能神經(jīng)元進行性缺失，同時伴隨路易小體的產(chǎn)生。路易小體主要由α-突觸核蛋白(α-syn)變性聚集而成的中空的放射狀淀粉樣纖維構(gòu)成。α-syn處于神經(jīng)元突觸前膜末梢，在體內(nèi)的自然狀態(tài)是可溶的非折疊狀態(tài)，在病理條件下會發(fā)生錯誤折疊，產(chǎn)生β-片層結(jié)構(gòu)，進而聚集纖維化形成路易小體病變結(jié)構(gòu)。研究表明，α-syn的淀粉樣變性對該疾病的病理過程發(fā)揮關鍵的作用。因此，抑制α-syn的聚集與纖維化也成為PD預防與治療藥物研發(fā)中的思路之一。

另一方面，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)是一種神經(jīng)毒素，其本身并無毒性，但當進入大腦后，其代謝產(chǎn)生的1-甲基-4-苯基吡啶陽離子(MPP⁺)能破壞黑質(zhì)中的DA神經(jīng)元，同時，MPP⁺還能干擾線粒體代謝中的呼吸鏈里一種重要物質(zhì)NADH脫氫酶，進而導致細胞死亡和并引起自由基的積蓄。由此而引發(fā)的DA神經(jīng)元大量死亡嚴重影響大腦皮質(zhì)對運動的控制作用，導致PD的類似癥狀。因此MPTP及MPP⁺被廣泛應用于PD相關動物模型及細胞模型的建立以及PD的藥物研發(fā)中。

金團簇是一種超微金納米粒子，金核直徑小于3nm。其中僅含有數(shù)個至數(shù)百個金原子，導致常規(guī)金納米粒子中所具有的金原子的面心立方堆積結(jié)構(gòu)坍塌，能級發(fā)生分裂，從而表現(xiàn)出與3nm以上的常規(guī)金納米粒子完全不同的類分子的性質(zhì)：一方面，由于能級分裂，金團簇不具備常規(guī)金納米粒子所具有的表面等離子體效應及衍生的光學性質(zhì)，卻表現(xiàn)出與半導體量子點相似的優(yōu)異熒光發(fā)射性質(zhì)；另一方面，金團簇的紫外可見吸收光譜中在520±20nm處的等離子體共振峰消失，而在560nm以上出現(xiàn)一個或多個新的吸收峰，而這類吸收峰在常規(guī)金納米粒子中觀察不到，因此紫外可見吸收光譜中等離子體共振吸收峰(520±20nm)的消失和560nm以上新吸收峰的出現(xiàn)是判斷金團簇是否制備成功的重要標志(H.F.Qian,M.Z.Zhu,Z.K.Wu,R.C.Jin,Accounts of Chemical Research 2012,45,1470)。金團簇還具有與常規(guī)金納米粒子明顯不同的磁學、電學、催化性質(zhì)和光熱效應，因而在單分子光電、分子催化、光熱轉(zhuǎn)變等領域具有廣闊的應用前景。此外，金團簇由于優(yōu)異的熒光發(fā)射性質(zhì)在生物探針及醫(yī)學成像領域也已獲得應用。