[發(fā)明專利]一種提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法

有效

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• 申請日: 2017-07-20
• 公開（公告）號: CN107412162B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設計）人: 叢海林;于冰;徐濤;胡浩
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4745;A61K47/34;A61K47/54;A61P35/00;C08G63/08;C08G63/85;C07D491/22
• 代理公司: 北京東方芊悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11591
• 代理人: 陳靳秋

本發(fā)明公開了一種提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法。首先使用胱胺對喜樹堿進行改性，然后將改性后的喜樹堿與制備的PCL?PEG?PCL三嵌段共聚物制備成載藥膠束。通過該種方法提高了疏水性喜樹堿的水溶性，其包封率可由改性前的10％提高到60～80％，載藥量從1％提高到7％～8％。另外，由于胱胺中含有的二硫鍵可以被腫瘤細胞內含量較高的GSH所剪切斷裂促進喜樹堿的釋放，故該傳遞系統(tǒng)還具有響應釋放的作用。

技術領域

本發(fā)明涉及一種中藥組合物，特別涉及用于治療惡性腫瘤的藥物組合物，本發(fā)明還涉及該中藥組合物的制備方法及其制劑。本發(fā)明涉及一種提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中的載藥量的方法，同時賦予該載藥系統(tǒng)GSH響應釋放的性能，具體涉及一種用帶有二硫鍵的胱胺對喜樹堿進行的改性，用PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物膠束將其包載的方法。

背景技術

喜樹堿是一種從植物中提取出來的疏水性抗癌藥物，其對多種動物腫瘤有抑制作用，對腸胃道和頭頸部癌癥等有較好的效果，且與常用抗腫瘤藥物無交叉耐藥性。二硫鍵在生物化學領域中通常指在肽和蛋白質分子中的半胱氨酸殘基中的鍵。還原性物質谷胱甘肽(GSH)、二硫蘇糖醇等化合物可以將二硫鍵還原成巰基(-SH)基。由于腫瘤細胞內部的GSH含量較高，故含有二硫鍵的藥物載體可以在腫瘤細胞內響應釋放藥物。兩親性嵌段共聚物是指同一高分子中既含有親水鏈段又含有疏水鏈段，對水相和油相都具有親和作用的特殊聚合物。兩親性嵌段共聚物可以自組裝形成膠束，將疏水藥物包裹在膠束的空腔中可以提高疏水性藥物在溶液中的濃度。通過改變嵌段共聚物各鏈段的分子量、嵌段共聚物濃度及藥物濃度等參數(shù)，可調控膠束的大小、結構、形狀及其聚集數(shù)，從而使其廣泛應用于生物化學、材料制備和分離凈化等諸多領域。

由于膠束在提高疏水性藥物水溶性方面具有較大的優(yōu)勢，所以其在生物醫(yī)藥方面具有廣泛的應用。Wang等(Biomacromolecules,2008,9,388-395)采用分子量為15000-4000-15000的PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物包載未改性的喜樹堿，當藥物和嵌段共聚物的比例為15:200時，藥物的載藥量為6.1±0.18％，包封率為85.7±0.1％；彭晶晶在畢業(yè)論文《HPLC法測定羥基喜樹堿PEG-PCL聚合物膠束的包封率》中報道了當藥物和嵌段共聚物的比例為1:10時，羥基喜樹堿在PEG-PLA嵌段共聚物中的載藥量為3.63％，包封率為36.3％。，但是以上方法所制備的載藥膠束要么載藥量低，要么沒有響應釋放的功能，這都限制了其在抗腫瘤領域的應用。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于解決上述背景技術中存在的不足，通過對喜樹堿進行改性，然后將改性后的喜樹堿與嵌段共聚物制備成載藥膠束，從而達到提高其在藥物傳遞系統(tǒng)中載藥量的方法，且載藥系統(tǒng)中二硫鍵的引入賦予了藥物載體對腫瘤細胞中高濃度GSH響應釋放藥物的效果。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用如下技術方案：

一種提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法，包括使用胱胺對喜樹堿進行改性，然后將改性后的喜樹堿與嵌段共聚物制備成載藥膠束。

所述嵌段共聚物為PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物。

更優(yōu)的，所述提高所述喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法，包括如下步驟：

S1、喜樹堿的胱胺改性

S1-1、以N,N-二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶為催化劑，將過量三光氣加入到胱胺二鹽酸鹽溶液中，反應后三光氣的一端接到胱胺二鹽酸鹽上，生成胱胺中間體；然后向所述胱胺中間體中加入喜樹堿，通過取代反應將喜樹堿接到胱胺中間體的兩端，生成改性喜樹堿——喜樹堿-胱胺化合物粗產物；

S1-2、將得到的喜樹堿-胱胺化合物粗產物進行層析硅膠柱純化處理，得到改性喜樹堿純化產物；

S2、嵌段共聚物制備