[發(fā)明專利]一種提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710597291.0
• 申請日: 2017-07-20
• 公開（公告）號: CN107412162B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 叢海林;于冰;徐濤;胡浩
• 申請（專利權(quán)）人: 青島大學(xué)
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4745;A61K47/34;A61K47/54;A61P35/00;C08G63/08;C08G63/85;C07D491/22
• 代理公司: 北京東方芊悅知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11591
• 代理人: 陳靳秋

1.一種提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法，其特征在于，使用胱胺對喜樹堿進(jìn)行改性，然后將改性后的喜樹堿與PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物制備成載藥膠束。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、喜樹堿的胱胺改性

S1-1、以N,N-二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶為催化劑，將過量三光氣加入到氫氧化鈉處理的胱胺二鹽酸鹽溶液中，反應(yīng)后生成胱胺中間體；然后向所述胱胺中間體中加入喜樹堿，反應(yīng)后生成改性喜樹堿——喜樹堿-胱胺化合物粗產(chǎn)物；

S1-2、將得到的喜樹堿-胱胺化合物粗產(chǎn)物進(jìn)行層析硅膠柱純化處理，得到改性喜樹堿純化產(chǎn)物；

S2、嵌段共聚物制備

S2-1、取聚乙二醇(PEG)加入到無水甲苯當(dāng)中，80-90℃下攪拌1-1.5小時后得混合溶液，然后取己內(nèi)酯和異辛酸亞錫加入到混合溶液中，120-130℃下攪拌12-15小時，得粗產(chǎn)物；

S2-2、對步驟S2-1制備的粗產(chǎn)物進(jìn)行蒸餾，除掉甲苯，然后用冷乙醚將產(chǎn)物沉淀出來，得到PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物；制備的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物的分子量為5000-7000，其中PCL鏈段的分子量與PEG鏈段的分子量的比值為1.5-3；

S3、載藥膠束制備

取步驟S1制備的喜樹堿-胱胺化合物和步驟S2制備的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物，將其混合，超聲溶解于二氯甲烷中，旋蒸1.5-2.5小時徹底除掉溶劑后逐滴加入蒸餾水，超聲得到載藥膠束；加入的喜樹堿-胱胺化合物、PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物、二氯甲烷的質(zhì)量配比為(1-8)：10：250。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法，特征在于，所述步驟S1中加入的N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三光氣、胱胺二鹽酸鹽、喜樹堿的質(zhì)量配比為(0.5-2)：(0.5-2)：(0.2-1)：(1-3)：1；所述步驟S2-1中加入的聚乙二醇、甲苯、己內(nèi)酯、異辛酸亞錫的質(zhì)量配比為(1-3)：(20-40)：2：(0.01-0.03)。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法，特征在于，所述氫氧化鈉處理胱胺二鹽酸鹽方法為：

精確稱取氫氧化鈉1.6g，胱胺二鹽酸鹽4.5g，混合加入盛有50mL四氫呋喃的100mL單口燒瓶中，室溫條件下磁力攪拌48h；攪拌結(jié)束后過濾除掉固體產(chǎn)物后，在30℃、80r/min條件下旋蒸除掉溶劑，即得所需胱胺二鹽酸鹽。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述提高喜樹堿在嵌段共聚物膠束中載藥量的方法，特征在于，所述步驟S1-2中將喜樹堿-胱胺化合物粗產(chǎn)物進(jìn)行層析硅膠柱純化處理的條件為：

流動相體積比為氯仿：甲醇＝(6-8):(2-4)；填料為柱層層析硅膠；溫度為室溫。

6.一種權(quán)利要求1-5任一項所述方法制備得到的粒徑在40～60nm的球形結(jié)構(gòu)載藥膠束。