[發(fā)明專利]一種可調(diào)節(jié)藥物釋放的脂質(zhì)體組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710593155.4
• 申請日: 2017-07-19
• 公開（公告）號: CN109276541B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高夢華;梁錦鋒;黃惠鋒;徐興;王振環(huán)
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江圣兆藥物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務(wù)所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，公開了一種可調(diào)節(jié)藥物釋放的脂質(zhì)體組合物及其制備方法。該脂質(zhì)體組合物包括：脂質(zhì)體；包含封裝在所述脂質(zhì)體內(nèi)水相的介質(zhì)；化合物；所述介質(zhì)包括：至少一種聚氨基酸或其鹽；至少一種治療劑；所述化合物為可使脂質(zhì)體內(nèi)外產(chǎn)生離子梯度且可使治療劑包封在脂質(zhì)體內(nèi)水相的化合物。本發(fā)明將聚氨基酸或其鹽引入脂質(zhì)體內(nèi)水相，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)體中藥物的釋放情況，并且這種調(diào)節(jié)作用有一定的劑量依賴性。該脂質(zhì)體組合物的制備方法主要涉及可構(gòu)成脂質(zhì)體內(nèi)外離子梯度的主動載藥法，聚氨基酸或其鹽可直接作為內(nèi)水相引入，該方法制備工藝簡單，操作方便，控制參數(shù)較少，有利于降低生產(chǎn)成本，并能有效地調(diào)節(jié)脂質(zhì)體中藥物的釋放。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種可調(diào)節(jié)藥物釋放的脂質(zhì)體組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

不依靠藥物遞送系統(tǒng)(drug delivery system，DDS)的藥物治療通常受限于活性成分廣泛的生物分布和對病變細胞較低的特異性，這種體內(nèi)行為不僅會造成藥物在病灶部位達不到有效濃度，還有可能引起嚴重的副作用。

脂質(zhì)體作為一種藥物載體被廣泛使用，它不僅可以改善藥物體內(nèi)分布，隱形修飾后，還具有一定的長循環(huán)和緩釋作用，同時能減少對正常細胞的毒性。特別地，對于腫瘤治療來說，由于實體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retentioneffect，EPR)，藥物用脂質(zhì)體包裹后，能被動靶向作用于病變部位，從而提高藥物的治療指數(shù)，同時還可減少藥物的治療劑量，降低全身不良反應(yīng)，提高用藥安全性。

脂質(zhì)體作為多種藥物的載體，具有較好的生物相容性和一定的靶向性，但為了在臨床上達到較好的治療效果，脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)首先應(yīng)該具有較高的藥物裝載效率；其次，由于脂質(zhì)體多是注射給藥，因此在到達靶部位前，包載藥物的脂質(zhì)體在血液和正常生理環(huán)境中應(yīng)該有合理的穩(wěn)定性；最后，在到達靶部位時，藥物應(yīng)能有效地從脂質(zhì)體中釋放，及時發(fā)揮其生物活性。此外，脂質(zhì)體產(chǎn)品在儲藏期間也應(yīng)該具有一定的穩(wěn)定性。

目前，脂質(zhì)體的制備方法主要包括被動載藥法和主動載藥法，其中主動載藥法的發(fā)明，如pH梯度法、硫酸銨梯度法和離子載體法等，使得多數(shù)弱酸和弱堿性藥物都可達到較理想的包封效率，此外，脂質(zhì)體的隱形修飾也使其在血液中的循環(huán)時間大大延長。但另一方面，某些疾病如惡性腫瘤，細胞增殖迅速，疾病進程發(fā)展較快，到達腫瘤部位的脂質(zhì)體中的活性藥物能否有效地從脂質(zhì)體中釋放出來，及時發(fā)揮療效，這是脂質(zhì)體藥物能否發(fā)揮其臨床優(yōu)勢的一個關(guān)鍵因素。

脂質(zhì)體中藥物的釋放行為與其療效密切相關(guān)。一方面，藥物在裝載入脂質(zhì)體后，若釋放速率過快，有可能會造成藥物在血液中的快速泄露，使得到達靶部位的藥物量大大減少，嚴重降低脂質(zhì)體藥物的治療效果。另一方面，即使脂質(zhì)體中的藥物在血漿中可達到較好的保留，其臨床效果也不一定理想，如包載順鉑的隱形脂質(zhì)體，在腫瘤部位的藥物濃度是游離藥物注射時的好幾倍，但其臨床效果并不顯著，這是因為藥物在靶部位沒有及時從脂質(zhì)體中釋放出來，發(fā)揮作用(Systemic and tumor disposition of platinum afteradministration of cisplatin or STEALTH liposomal-cisplatin formulations(SPI-077and SPI-077 B103)in a preclinical tumor model of melanoma[J].Cancerchemotherapy and pharmacology，2004，53(4))。由此說明，脂質(zhì)體藥物在靶組織或靶部位的釋放行為，很大程度上決定了其治療效果。

隨著脂質(zhì)體制劑應(yīng)用范圍的逐漸增大，許多研究者們都對脂質(zhì)體的釋放行為做了諸多改善，以期望在不影響脂質(zhì)體穩(wěn)定性的前提下，使脂質(zhì)體藥物在疾病治療中有合適的釋放效率和理想的治療效果。