[發明專利]Nannocystins衍生物及其用途

在審

• 申請號: 201710592493.6
• 申請日: 2017-07-19
• 公開（公告）號: CN109280073A
• 公開（公告）日: 2019-01-29
• 發明（設計）人: 陳悅;張煒程;楊占濤;許曉龍;田云峰;張雪梅;白宴菊;唐楊
• 申請（專利權）人: 南開大學;天津尚德藥緣科技股份有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;A61K38/06;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了式1結構Nannocystins衍生物及其用途，發現與結合蛋白EF?1α進行分子對接的結合位點不同于天然產物，在制備治療癌癥藥物或治療癌癥的輔助藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及Nannocystins衍生物，以及在制備治療癌癥藥物或治療癌癥的輔助藥物中的用途，屬于藥物化學領域。

背景技術

由微生物產生的次級代謝物是發現新藥及其先導化合物的重要源泉。近年來粘細菌（myxobacteria）作為重要的藥源性微生物受到越來越多的關注。最近分別由Br?nstrup和Hoepfner領導的兩個獨立研究組先后發表文章，報道從粘細菌Nannocyctis的兩個不同菌株ST201196和MB1016的發酵培養液中發現了一個具有新穎結構的化合物nannocystinA。該分子為21元大環結構，其骨架由聚酮和三肽兩個片段首尾相接組成，總共含有9個手性中心和兩個共軛的反式烯烴雙鍵。該分子中的α，β-環氧酰胺為nannocystin類化合物獨有，迄今尚未在其它已知天然產物中發現發明內容。

Br?nstrup等測試了Nannocystin A對于14種癌細胞系的抑制效果，發現其具有很高的抗癌活性，IC₅₀值可達較低納摩爾濃度范圍。特別是該分子對于普通人乳腺癌細胞MDA-MB231和耐藥乳腺癌細胞MDA-A1均顯示良好的抑制效果，其IC₅₀值分別為6.5 nM和12 nM；相比之下，紫杉醇類抗癌藥多西他賽（docetaxel）對于耐藥癌細胞MDA-A1的抑制效果（IC₅₀ =570 nM）與MDA-MB231（IC₅₀ = 0.3 nM）相比則下降很多。這顯示了Nannocystin A作為先導化合物在發展新型抗癌藥物中的重要價值。目前已發現的其他具有 “聚酮-三肽”結構的活性大環天然產物包括chondramide, jasplakinolide, seragamide, miuraenamide等。研究表明這些分子的作用靶標均為肌動蛋白。有趣的是，Br?nstrup等發現Nannocystin A能在細胞周期的早期誘導凋亡，這與上述化合物的作用機制截然不同。

發明內容

本發明提供了如下式1結構的化合物，

其中，R₁=R₂=Cl或R₁=Br， R₂=H。

化合物結構為：

。

化合物1a、1b與EF-1α結合蛋白的結合方式。對接結果表明所有含有二甲基基團化合物的二甲基部分都是位于氨基酸殘基Ala₃₉₇附近的疏水空腔中，但是具有羥基纈氨酸殘基天然產物Nannocystin A和Nannocystin 6的結合方式卻不同于去羥基衍生物1a和1b。Nannocystin A和Nannocystin 6的羥基可與氨基酸殘基Arg₃₇₉ 形成距離為2.61 ?的氫鍵，然而在1a和1b中與Arg₃₇₉ 形成氫鍵的是其酚羥基部分。

如上所述的化合物在制備治療癌癥藥物或治療癌癥的輔助藥物中的的用途，其中癌癥為結腸癌。

附圖說明

圖1 Nannocystin A和Nannocystin 6的結構

圖2化合物Nannocystin A、Nannocystin 6和1a 、1b的分子對接結果

具體實施方式

實施例1：合成了Nannocystin衍生物1a（R₁=R₂=Cl）