[發明專利]3β-羥基-麥角甾-5-烯甾類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201710589219.3
• 申請日: 2017-07-19
• 公開（公告）號: CN109280068B
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 徐濤;劉紅兵;蔡兵;陳棟
• 申請（專利權）人: 青島海洋生物醫藥研究院股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J9/00;C07J43/00;C07J71/00
• 代理公司: 青島合創知識產權代理事務所(普通合伙) 37264
• 代理人: 傅培

本發明提供了一種3β?羥基?麥角甾?5?烯甾類衍生物的新的合成方法。包括以下步驟：①以豆甾醇1?a為起始原料，通過多步反應制備獲得中間體醛類化合物1?b；②由化合物1?b出發經wittig反應得化合物1?c；③化合物1?c經還原反應制備得到化合物1?d；④化合物1?d經親核加成反應得到化合物1；⑤由化合物1制備得到3β?羥基?麥角甾?5?烯甾類化合物。與現有技術相比，該方法實現了從豆甾醇大量、高效制備該類化合物；不但其合成原料簡單易得，合成過程操作簡單，而且產率較高。

技術領域

本發明屬于藥學領域，具體的，涉及一類3β-羥基-麥角甾-5-烯甾類化合物的制備方法。

背景技術

代謝綜合癥多由人體新陳代謝不正常引起，臨床癥狀表現為高血壓、高血糖、高血脂、動脈粥樣硬化以及肥胖等。代謝綜合癥的病理基礎為糖、脂肪和蛋白質代謝失常，雖然不會直接危及生命，但卻可以誘發其它嚴重威脅生命安全的疾病。根據作用靶點的不同，臨床上用于治療代謝綜合癥疾病的藥物也分為很多種類，例如用于降壓的ACE抑制劑培哚普利，用于降脂的貝特類藥物利貝特及他汀類藥物辛伐他汀，用于減肥的胃腸道脂肪酶抑制劑奧利司他等。隨著現代生活節奏的不斷加快，代謝綜合癥疾病的發病幾率呈現逐年遞增的趨勢。

高脂血癥(hyperlipidemia)是代謝綜合癥中危害性相當大的一類病癥。高脂血癥是指，由于脂肪代謝異常或脂肪轉運異常而導致血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及總脂質等濃度超過正常標準。高血脂癥的主要危害是導致動脈粥樣硬化，進而導致眾多的相關疾病。其中，最常見的一種致命性疾病就是冠心病；嚴重乳糜微粒血癥可導致急性胰腺炎，是另一致命性疾病。此外，高血脂癥也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高血脂癥還可導致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。有些原發性和家族性高血脂癥患者還可出現腱狀、結節狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。因此，研制與開發具有全新作用靶點的新型降血脂藥物不但具有重要的社會意義，也將產生巨大的經濟效益。

肝臟是脂質代謝的主要器官，多種基因和蛋白參與脂質代謝的調節。肝X受體(liver X-activated receptor，LXR)是體內控制膽固醇的轉運、吸收和分解的感受器，是細胞核受體超家族的成員之一，包括兩種同源亞型LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。LXRα的表達具有組織特異性，它主要表達在肝臟、腸、腎和巨噬細胞，其中在肝臟表達最高，而LXRβ幾乎在所有組織中都有表達，其中在腦表達最高。LXRs被內源性配體氧化甾醇或人工合成配體激活后，先與RXR形成異二聚體，再與其靶基因的LXR調控元件結合，通過轉錄調節調控膽固醇的代謝、儲存、吸收和轉運，從而維持甾醇和脂肪酸代謝平衡。此外，LXRs也參與糖代謝調節，活化的LXRs可通過抑制肝臟糖異生而改變II型糖尿病動物的血糖水平。因此， LXRs有望成為治療動脈粥樣硬化和II型糖尿病的新靶點(吳靜等，“LXRs在脂質代謝中的作用”，生理科學進展，2004年，第35卷第1期，第69-72頁)。

目前LXR激動劑有甾類激動劑和人工合成的非甾類激動劑。由于LXRα和LXRβ同源性較高，大多數LXR激動劑是LXRα/β雙激動劑。它們在發揮降血脂等藥效的同時，常造成甘油三酯升高和脂肪肝等副作用。這是由于LXRα是肝臟中調節脂肪合成的主要形式，被激活后能上調肝臟SREBP-lc基因表達導致。因此，選擇性激活LXRβ亞型而不激活LXRα亞型，可以達到預期的促進膽固醇向體外排泄而不增加患上脂肪肝風險的目的。發明專利CN102861023公開了“一種馬尾藻甾醇的用途”，該發明公開了結構如式I所示的馬尾藻甾醇用于制備LXR激動劑的用途，尤其是24(S)-馬尾藻甾醇作為肝X受體(liver X receptos，簡稱LXRs)β激動劑的用途。然而，該發明所述的24(S)-馬尾藻甾醇對LXRβ的選擇性不高，并且24(S)-馬尾藻甾醇需要從馬尾藻屬植物中提取，難以大量獲得；此外，24(S)-馬尾藻甾醇化學合成制備的難度很大，至今尚未見報道，從而極大的限制了其作為藥物開發的用途。