[發明專利]作為認知和運動功能增強劑的A2A拮抗劑

在審

• 申請號: 201710583855.5
• 申請日: 2011-11-04
• 公開（公告）號: CN107281491A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 斯蒂芬·I·班達克;凱文·J·布拉克;梅格漢·C·坎貝爾
• 申請（專利權）人: 拜奧太治療公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/198;A61K31/5377;A61P25/16;A61P25/28
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 鄭斌,張福譽

本申請是申請日為2011年11月4日、申請號為“201180053445.0”、發明名稱為“作為認知和運動功能增強劑的A2A拮抗劑”的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/US2011/059466的中國國家階段申請。

技術領域

本公開涉及用于治療與神經退行性疾病(例如帕金森氏病)相關的癥狀的方法和藥物組合物。特別地，本公開涉及4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺及其可藥用鹽，以及它們在治療帕金森氏病和其它相關疾病中的用途。

背景技術

帕金森氏病是通常發生于50歲以上人群的失能的進行性疾病。帕金森氏病的發生率隨年齡而增加，并且個體發生該疾病的累積終生風險為約四十分之一。雖然帕金森氏病主要通過其運動癥狀(包括顯著的四肢震顫、運動遲緩、強直和姿態變化)來定義，但是還有可嚴重影響患者生活質量的顯著的行為改變(Jankovic，2008，J Neurol Neurosurg Psychiatry 79368-376)。帕金森氏病的非運動癥狀包括睡眠障礙、抑郁、焦慮、精神病和認知衰退。患有帕金森氏病的患者腦中的神經遞質多巴胺不足。已將黑質的退行及后來黑質紋狀體通路的破壞與運動癥狀相關聯，而且已將基底神經節中多巴胺的損失和紋狀體黑質區的退行與認知衰退及其他非運動癥狀相關聯。可能額葉中的若干其他神經遞質系統也被破壞，引起帕金森氏病中所述的總體范圍的認知損傷。

左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羥基苯丙氨酸)是多巴胺的直接前體，是治療帕金森氏病最常用的藥物。由于主動運輸通路的飽和度，左旋多巴的生物利用度是劑量依賴的。必須為每名患者仔細滴定左旋多巴的血漿水平以得到最佳治療活性。如果血漿中(因此在腦中)左旋多巴的濃度過低，則患者可經歷帕金森氏病癥狀(例如，強直、震顫和運動遲緩)的復發。另一方面，如果血漿藥物水平過高，則運動波動可成為顯著的副作用。血漿左旋多巴水平的失控波動可極大促使“開-關”波動(運動障礙)的發生。

另外，在外周組織中，左旋多巴被L-芳香氨基酸脫羧酶(AADC)迅速脫羧為多巴胺。左旋多巴的腸代謝是藥物首次通過損失(first pass loss)的主要來源，并且只有1％的施用劑量能夠運輸通過血腦屏障。因此，通常將左旋多巴與設計用以抑制其外周脫羧作用的藥物(例如卡比多巴或芐絲肼)一起施用。卡比多巴和芐絲肼本身不以顯著程度通過血腦屏障，因此不抑制所需的腦中左旋多巴到多巴胺的轉化。

仍然持續需要用于治療患有帕金森氏病和相關疾病(包括與這樣的神經退行性疾病相關的癥狀)患者的新療法。特別地，目前越來越認識到非運動癥狀(其可影響＞50％的帕金森氏病患者)的治療是高度未被滿足的醫療需要領域。本公開滿足了這些需要。

發明內容

本公開提供了作為A2a拮抗劑的化合物、包含所述化合物的組合物，及使用所述化合物的方法，包括治療和/或預防由腺苷受體介導的疾病。特別地，本公開提供了通過施用任選地與多巴胺前體或多巴胺受體激動劑組合的A2a拮抗劑來治療與神經退行性疾病相關的癥狀的方法和組合物。

因此，在一方面，本公開提供了抑制腺苷受體的方法，其包括使腺苷受體與有效量的對于抑制有效的本公開化合物或組合物接觸。所述方法可以在體外或在體內實施，并且可用作治療和/或預防與腺苷受體相關的疾病的治療方法。

在另一方面，本公開涉及用于在患者中治療與神經退行性疾病相關的癥狀的方法。本公開的方法包括向患者同時施用治療有效量的至少一種A2a拮抗劑和治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑。A2a拮抗劑可以是4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，多巴胺前體可以是左旋多巴，多巴胺受體激動劑可以是阿樸嗎啡、普拉克索、溴麥角環肽、卡麥角林、羅匹尼羅或羅替戈汀。

本公開還涉及用于治療與神經退行性疾病相關的癥狀的藥物組合物和用于治療與神經退行性疾病相關的癥狀的組合物。組合物包含治療有效量的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑。

本公開還涉及組合物在制備用于治療與神經退行性疾病相關的癥狀的藥物中的用途，其中所述組合物包含治療有效量的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑。