[發明專利]置入口腔的劑型

在審

• 申請號: 201710583520.3
• 申請日: 2009-10-30
• 公開（公告）號: CN107468671A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: J·P·柳;C·K·朱;Z·王
• 申請（專利權）人: 安能泰制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/36;A61K31/465
• 代理公司: 北京卓孚知識產權代理事務所(普通合伙)11523
• 代理人: 張穎,劉光明

本申請為申請日為2009年10月30日，申請號為200980152710.3，發明名稱為“置入口腔的劑型”發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及置入口腔中以供粘膜組織選擇性吸收的口服劑型，尤其是用于給藥需要快速開始作用的藥劑的口服劑型，所述藥劑例如但不限于抗偏頭痛藥。具體而言，本發明涉及曲坦(triptan)類抗偏頭痛藥物的藥物制劑。

背景技術

偏頭痛為最常見的神經病狀之一。偏頭痛影響很大部份的美國人口，而且比糖尿病、癲癇癥與哮喘的全部合計還要普遍。偏頭痛不單單只是頭痛。其可能為對患者及其家庭的生活品質具有顯著影響的虛弱病狀。其發作可能完全致殘，從而迫使患者放棄日常活動。即使在無癥狀時期，患者也可能生活在對下一次發作的恐懼之下。偏頭痛發作通常持續4至72小時，而患者在每次發作之間通常無癥狀。

人們認為偏頭痛是由一種稱為5-羥色胺或5HT的化學物質釋放至血流中引起。此導致血管壁中的疼痛神經元受刺激。5-羥色胺釋放的準確起因仍為有待研究及討論的課題。但是，已鑒別出可能在易感人群中引起發作的某些因素。這些因素中的一些為壓力或有時為壓力解除，缺乏食物或用餐次數稀少(infrequent meal)，含有例如谷氨酸單鈉、咖啡因及巧克力的成分的食物，或酒精(尤其是紅葡萄酒)，過度疲勞(身體或精神)，睡眠模式改變(例如熬夜或周末睡懶覺)，或激素因素(例如月經期、避孕藥或男性及女性隨著年齡增長的激素變化)。

偏頭痛比叢集性頭痛更為普遍，且已經更廣泛研究。此外，已開發出一組藥物來治療偏頭痛，其與治療叢集性頭痛相比，更優選且更有效。出于這些原因，以下論述主要集中于偏頭痛，而非叢集性頭痛。

“叢集性頭痛”具有該名稱是因為其傾向于以間歇性叢集形式發生，具有通常持續4至8周的叢集周期。在一些患者中，一生中僅發生一次叢集性頭痛；而在其他患者中可能約每年發生一次，在發作之間為完全緩解的休止期(pith period)；而在大約10％的慢性患者中，沒有顯著的緩解期。與偏頭痛(其在女性中的發生率大約為在男性中的3倍)相反，叢集性頭痛在男性中比在女性中更普遍，比例為約5： 1或更高。

偏頭痛與叢集性頭痛均歸類為“復發性原發性頭痛”。其為復發性的原因是因為其復發頻率足以嚴重干擾患者的健康及生活品質，其程度達到要求及需要醫學照料的程度，而非僅服用阿司匹林或類似非處方鎮痛藥及臥床休息直至其結束。其也被視為“原發性”頭痛，這是因為其通常由原發性不良生物學病狀引起，而與其它引起疾病的醫學病狀(例如腫瘤、竇或其它感染，出血問題等)無關。

用于給藥抗偏頭痛藥物的現行方法具有較大局限性。舉例而言，因為會在胃腸道降解且藥物的吸收低，抗偏頭痛藥物的可口服攝取劑型必須以約20-100毫克的大劑量給藥。這種高劑量可能會引起惡心、嘔吐及其他不希望的不良副作用。很多抗偏頭痛藥物經歷系統前代謝及首過代謝。因此，據估計實際上僅2-10％的活性未改變的藥物到達血流。實際上，此導致藥物作為對于患者中的病癥的治療或預防的效用延遲。同樣，鼻內給藥抗偏頭痛藥受限于因低吸收及低生物利用度所致的顯著局限性。

也可獲得用于治療偏頭痛的抗偏頭痛藥的可注射形式及鼻噴霧劑形式。雖然與其他非注射給藥方法相比，將抗偏頭痛藥非胃腸道給藥至血流中可允許較低的劑量，但為了注射而就醫的不便或自行給藥注射劑的問題是不言而喻的。

以往偏頭痛已通過使用利扎曲普坦(rizaptriptan)、舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或其他曲坦藥物治療。這些藥物基本上已使用常規的劑型(例如丸劑或膠囊劑)給藥或經由注射劑及鼻噴霧劑(對于舒馬普坦)給藥。經胃腸道(GI)給藥的曲坦抗偏頭痛藥物成分的問題在于其具有約15％至40％的低GI生物利用度并引起GI刺激。此外，重要之處在于將這些藥物迅速遞送至患者以預防或治療偏頭痛發作并獲得即時緩解。藥物自劑型釋放及給藥后藥物的生物利用度的延遲導致患者承受過多痛苦，此痛苦對于罹患偏頭痛的患者尤其劇烈。因此，需要可有效治療偏頭痛的制劑，該制劑允許藥物迅速釋放并具有生物利用度，同時避免已知伴隨給藥抗偏頭痛藥物出現的GI刺激。已開發用于偏頭痛的急性治療的曲坦。這些藥物可以依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、舒馬普坦、佐米曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦及阿莫曲坦(almotriptan)的片劑形式獲得。這些產品意圖以可高至每天5毫克至200毫克的最大量來服用。表1概述了曲坦產品的給藥方案。

表1.曲坦給藥方案