[發(fā)明專利]一種西洛他唑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710581321.9
• 申請(qǐng)日: 2017-07-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107325078B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬振堂;喬磊;馬志珂;陳龍;孫秋霞;夏曉麗;孫寶佳;易朝輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 煙臺(tái)萬(wàn)潤(rùn)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 11212 北京輕創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 王博

本發(fā)明公開(kāi)了一種西洛他唑的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其包括如下步驟：步驟1：在有溶劑或無(wú)溶劑存在下，4?甲氧基苯胺和3?氯丙酰氯反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，向體系中加入三氯化鋁，升溫反應(yīng)1?16h，得到6?羥基?3,4?二氫喹啉?2?酮；步驟2：在堿存在下，將步驟(1)得到的6?羥基?3,4?二氫喹啉?2?酮與5?(4?氯丁基)?1?環(huán)己基四氮唑在正丙醇中加熱反應(yīng),即得到所述西洛他唑。采用本發(fā)明的方法，可以獲得高純度的西洛他唑，整條合成路線步驟少，收率高，成本低，廢水少，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種西洛他唑的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

西洛他唑(Cilostazol)，結(jié)構(gòu)如下：

西洛他唑，是喹啉類衍生物,為新型抗血小板類藥物,主要通過(guò)抑制磷酸二酯酶活性而用于血栓性疾病的治療。西洛他唑片是日本大冢株式會(huì)社大家制藥公司研制的藥物,我國(guó)于1996年批準(zhǔn)天津中國(guó)大冢制藥有限公司進(jìn)口。西洛他唑在預(yù)防復(fù)發(fā)性中風(fēng)、防治血管形成術(shù)后再狹窄、治療糖尿病合并下肢動(dòng)脈閉塞癥、治療糖尿病神經(jīng)病變方面已經(jīng)越來(lái)越引起人們的廣泛關(guān)注。

目前西洛他唑的制備都是以6-羥基-3,4-二氫喹啉-2-酮與5-(4-氯丁基)-1-環(huán)己基四氮唑進(jìn)行醚化得到，區(qū)別在于反應(yīng)體系和(或)原料的制備方法的不同，反應(yīng)式如下：

現(xiàn)有的制備西洛他唑的方法，陳述如下：

1.美國(guó)專利US6630590使用甲苯和水混合溶劑為反應(yīng)溶劑，碳酸鉀作堿進(jìn)行反應(yīng)，因甲苯和水相互溶解性較差，反應(yīng)偏慢，所以需加入較多的相轉(zhuǎn)移催化劑，增加成本。

2.美國(guó)專利US 20040024017使用水為反應(yīng)溶劑，碳酸鉀作堿，四丁基氯化銨為催化劑進(jìn)行反應(yīng)，但是需用到特殊的循環(huán)分散器，不利于放大生產(chǎn)。

3.中國(guó)專利CN101434598采用乙醇或異丙醇為溶劑，但反應(yīng)偏慢(>24h)。

現(xiàn)有的合成中間體6-羥基-3,4-二氫喹啉-2-酮的方法，陳述如下：

1.唐傳久發(fā)表的醫(yī)藥新品種西洛他唑的合成研究，柳麗艷發(fā)表的新型藥物西洛他唑的合成，中國(guó)專利CN105111190中均采用兩步法制備6-羥基-3,4-二氫喹啉-2-酮：采用對(duì)氨基苯酚(或?qū)Π被郊?乙醚)和3-氯丙酰氯為原料在丙酮中反應(yīng)制備N-取代-3-氯丙酰胺，經(jīng)后處理，過(guò)濾，烘干后，在三氯化鋁催化下關(guān)環(huán)得到6-羥基-3,4-二氫喹啉-2-酮。反應(yīng)如下：

2.中國(guó)專利CN102850270采用離子液體作為溶劑，固體酸作為催化劑一鍋法制備6-羥基-3,4-二氫喹啉-2-酮，缺點(diǎn)在于離子液體用量較大，且相對(duì)于產(chǎn)品價(jià)格昂貴，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。

3.中國(guó)專利CN102816115采用雙子表面活性劑作為催化劑一鍋法制備6-羥基-3,4-二氫喹啉-2-酮，缺點(diǎn)在于該表面活性劑為其申請(qǐng)人自制且用量較大，并且制備工序繁瑣，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上，現(xiàn)有技術(shù)中，西洛他唑的制備方法存在如下缺點(diǎn)：中間體6-羥基-3,4-二氫喹啉-2-酮的工業(yè)生產(chǎn)方法多采用兩步法，步驟繁瑣，收率低，西洛他唑的合成反應(yīng)偏慢且多需要用到相轉(zhuǎn)移催化劑，生產(chǎn)成本偏高。

鑒于此，有必要提供一種新的西洛他唑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種原材料廉價(jià)易得、工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低的西洛他唑的制備方法。采用本發(fā)明的方法，可以獲得高純度的西洛他唑，整條合成路線步驟少，收率高，成本低，廢水少，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下：一種西洛他唑的制備方法，包括如下步驟：