[發明專利]肝素霧化吸入用溶液制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201710579048.6
• 申請日: 2017-07-17
• 公開（公告）號: CN109260181A
• 公開（公告）日: 2019-01-25
• 發明（設計）人: 胡杰;康志云;吳珍珍
• 申請（專利權）人: 北京盈科瑞創新藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/08;A61K31/727;A61K47/24;A61P11/00;A61P7/02;A61P11/10
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本發明公開了一種新型的肝素可藥用鹽及其衍生物的霧化吸入溶液制劑及其制備方法，所述霧化吸入用溶液制劑包括：肝素可藥用鹽、表面活性劑、等滲劑、適量的PH調節劑及純化水，其可以用于肺部疾病的治療，尤其是慢性阻塞性肺(COPD)、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的治療。

技術領域

本發明涉及一種肝素霧化吸入用溶液制劑及其制備方法，屬于制劑學領域。

背景技術

肝素類藥物屬粘多糖類藥物，由己糖醛酸、氨基己糖及它們的硫酸化、乙酰化等衍生物為結構單位構成的一類物質，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素提自于豬、牛、羊等動物的小腸粘膜、肺等組織，分子量分布為3000Da-50000Da，平均分子量在15000Da左右。低分子肝素為經分級分離從肝素中獲得的低分子量組分，或用酶解法、化學法或物理法降解肝素獲得的低分子量肝素片斷，其分子量小于8000Da的組分占60％以上。

近年來隨著基礎和臨床研究的進一步深入，證明了肝素具有多種生物活性和藥理作用，除了抗凝、抗血栓作用外，還具有抗炎、調節細胞增殖、抗腫瘤、預防腹部術后粘連、抗脂質代謝紊亂、抗氧自由基等作用。肝素尤其對肺部疾病均有較好的治療作用。有調查顯示我國北方地區15歲以上人群慢性阻塞性肺炎發病率為3.17％。一項溫州市60歲以上老年人慢性阻塞性肺炎的調查，顯示吸煙者慢性阻塞性肺炎患病率達15.6％，非吸煙者也達4.6％。因社會發展、環境污染等原因，呼吸系統疾病的發病率在明顯的提高。嚴重者可并發肺栓塞、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征等，且肺部疾病經常伴有痰液的出現。肺泡具有表面積大、透過性高和較大循環灌注的特點，與注射劑相比，霧化吸入后可使藥物迅速吸收，起效，避免了大分子藥物在腸道被消化酶分解及肝臟的首過效應，也提高了患者的依從性。

許多因素會影響肺深部的藥物沉積，包括微粒大小，微粒速度和空氣動力學參數等，其中微粒大小的控制是影響肺部吸入的主要因素。通常認為，微粒直徑＞5μm在到達肺泡前可能沉積在口咽部和上呼吸道，吞咽比吸入的更多，若直徑＜1μm，則不能達到肺臟深部而隨呼氣排出，已建立藥物傳遞至肺泡的最佳空氣動力學直徑為1-3μm。因此，肺部給藥脂質體的粒徑要適宜。但是現在還沒有專門針對肝素霧化制劑的研發，臨床上肝素霧化大多是用肝素注射液代替，屬于超說明書用藥，而且霧化微粒直徑也達不到肺部吸收要求，且長期用藥會對肺部造成不可逆損傷。同時肝素注射液主要用于皮下注射和靜脈給藥，但皮下注射起效慢,且不易控制吸收量，而靜脈注射給藥會加大出血風險。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種肝素可藥用鹽及其衍生物的霧化吸入溶液制劑，其可以用于肺部疾病的治療，尤其是慢性阻塞性肺(COPD)、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的治療。

為實現本發明的上述目的，本發明提供了一種肝素霧化吸入用溶液制劑，該制劑包括：單劑量的肝素可藥用鹽、表面活性劑、等滲劑、適量PH調節劑及純化水。

所述肝素為低分子肝素。

所述肝素可藥用鹽包括肝素可藥用鹽及其衍生物。

所述肝素可藥用鹽的單次藥用劑量為1400～140000IU。

所述肝素可藥用鹽的單次藥用劑量為5000-50000IU。

所述肝素可藥用鹽的單次藥用劑量為10000、20000、40000IU。

所述肝素可藥用鹽為鈣鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鐵鹽。

所述表面活性劑的濃度為0.01-4.0mg/ml，優選0.05、0.10、0.50、0.80、1.0mg/ml。