[發(fā)明專(zhuān)利]一種吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法和其中間體有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201710576038.7 | 申請(qǐng)日: | 2017-07-14 |
| 公開(kāi)(公告)號(hào): | CN109251163B | 公開(kāi)(公告)日: | 2022-12-27 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人: | 李旺 | 申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人: | 江蘇永達(dá)藥業(yè)有限公司 |
| 主分類(lèi)號(hào): | C07D209/42 | 分類(lèi)號(hào): | C07D209/42;C07B57/00 |
| 代理公司: | 上海弼興律師事務(wù)所 31283 | 代理人: | 薛琦;蔡立豐 |
| 地址: | 213033 江蘇*** | 國(guó)省代碼: | 江蘇;32 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 一種 吲哚 甲酸 化合物 拆分 方法 中間體 | ||
本發(fā)明公開(kāi)了一種吲哚啉?2?甲酸類(lèi)化合物的拆分方法和其中間體。所述的吲哚啉?2?甲酸類(lèi)化合物的拆分方法,其包括以下步驟:在溶劑中,將化合物V與拆分劑化合物II進(jìn)行成鹽反應(yīng),得化合物III和III’即可;所述的化合物V為如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物。本發(fā)明的拆分方法,收率高,拆分純度高,拆分過(guò)程中化合物穩(wěn)定、后續(xù)消旋收率高,化合物可多次回收利用,重復(fù)拆分,達(dá)到物料利用最優(yōu)化。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法和其中間體。
背景技術(shù)
培哚普利(Perindopril)作為無(wú)巰基的ACE抑制劑,主要用于治療原發(fā)性高血壓與心力衰竭,于1989年在法國(guó)上市。它不僅具有其他ACE抑制劑的優(yōu)點(diǎn),且作用時(shí)間更長(zhǎng)、副作用更小、耐受性更好,具有良好的市場(chǎng)前景。
S-吲哚啉-2-甲酸(I)為合成培哚普利的重要中間體,其常規(guī)合成工藝如下:
以上兩種路線用于拆分的拆分劑為手性有機(jī)堿類(lèi),常用的有R-α-甲基苯乙胺,其結(jié)構(gòu)式如下:
R-α-甲基苯乙胺用于拆分效果不好,一次拆分所得的拆分鹽常無(wú)法達(dá)到較好的分離效果,需對(duì)拆分鹽多次重結(jié)晶才能達(dá)到拆分效果。故拆分效果差,收率低,且生產(chǎn)成本較高。
S(-)-吲哚啉-2-甲酸的化學(xué)拆分,還有是以R,S-吲哚啉-2-甲酸和R(+)-α-苯乙胺進(jìn)行拆分得到S(-)-吲哚啉-2-甲酸。由于吲哚啉-2-甲酸的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定,所以該方法拆分的收率低。回收的R(+)-吲哚啉-2-甲酸消旋時(shí)產(chǎn)生大量的焦油而且收率低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法收率低、拆分過(guò)程中化合物不穩(wěn)定的缺陷,而提供了一種吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法和其中間體。本發(fā)明的拆分方法,收率高,拆分純度高,拆分過(guò)程中化合物穩(wěn)定、后續(xù)消旋收率高,化合物可多次回收利用,重復(fù)拆分,達(dá)到物料利用最優(yōu)化。
本發(fā)明提供了一種吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法,其包括以下步驟:在溶劑中,將化合物V與拆分劑化合物II進(jìn)行成鹽反應(yīng),得化合物III和III’即可;
所述的化合物V為如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物;
所述的化合物II為式II-1所示的化合物或如式II-2所示的化合物;
其中,R1為-H、-OH、-NO2或C1~C3的烷氧基;
R2為不存在或C1~C3的烷基;
R3為C1~C4的烷基;
R4為C1~C3的烷基、苯基或叔丁氧基;
當(dāng)化合物II為化合物II-1時(shí),所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-1和III’-1:
當(dāng)化合物II為化合物II-2時(shí),所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-2和III’-2:
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