[發明專利]一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法和其中間體有效
| 申請號: | 201710576038.7 | 申請日: | 2017-07-14 |
| 公開(公告)號: | CN109251163B | 公開(公告)日: | 2022-12-27 |
| 發明(設計)人: | 李旺 | 申請(專利權)人: | 江蘇永達藥業有限公司 |
| 主分類號: | C07D209/42 | 分類號: | C07D209/42;C07B57/00 |
| 代理公司: | 上海弼興律師事務所 31283 | 代理人: | 薛琦;蔡立豐 |
| 地址: | 213033 江蘇*** | 國省代碼: | 江蘇;32 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 一種 吲哚 甲酸 化合物 拆分 方法 中間體 | ||
本發明公開了一種吲哚啉?2?甲酸類化合物的拆分方法和其中間體。所述的吲哚啉?2?甲酸類化合物的拆分方法,其包括以下步驟:在溶劑中,將化合物V與拆分劑化合物II進行成鹽反應,得化合物III和III’即可;所述的化合物V為如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物。本發明的拆分方法,收率高,拆分純度高,拆分過程中化合物穩定、后續消旋收率高,化合物可多次回收利用,重復拆分,達到物料利用最優化。
技術領域
本發明涉及一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法和其中間體。
背景技術
培哚普利(Perindopril)作為無巰基的ACE抑制劑,主要用于治療原發性高血壓與心力衰竭,于1989年在法國上市。它不僅具有其他ACE抑制劑的優點,且作用時間更長、副作用更小、耐受性更好,具有良好的市場前景。
S-吲哚啉-2-甲酸(I)為合成培哚普利的重要中間體,其常規合成工藝如下:
以上兩種路線用于拆分的拆分劑為手性有機堿類,常用的有R-α-甲基苯乙胺,其結構式如下:
R-α-甲基苯乙胺用于拆分效果不好,一次拆分所得的拆分鹽常無法達到較好的分離效果,需對拆分鹽多次重結晶才能達到拆分效果。故拆分效果差,收率低,且生產成本較高。
S(-)-吲哚啉-2-甲酸的化學拆分,還有是以R,S-吲哚啉-2-甲酸和R(+)-α-苯乙胺進行拆分得到S(-)-吲哚啉-2-甲酸。由于吲哚啉-2-甲酸的化學性質不穩定,所以該方法拆分的收率低。回收的R(+)-吲哚啉-2-甲酸消旋時產生大量的焦油而且收率低。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法收率低、拆分過程中化合物不穩定的缺陷,而提供了一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法和其中間體。本發明的拆分方法,收率高,拆分純度高,拆分過程中化合物穩定、后續消旋收率高,化合物可多次回收利用,重復拆分,達到物料利用最優化。
本發明提供了一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法,其包括以下步驟:在溶劑中,將化合物V與拆分劑化合物II進行成鹽反應,得化合物III和III’即可;
所述的化合物V為如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物;
所述的化合物II為式II-1所示的化合物或如式II-2所示的化合物;
其中,R1為-H、-OH、-NO2或C1~C3的烷氧基;
R2為不存在或C1~C3的烷基;
R3為C1~C4的烷基;
R4為C1~C3的烷基、苯基或叔丁氧基;
當化合物II為化合物II-1時,所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-1和III’-1:
當化合物II為化合物II-2時,所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-2和III’-2:
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