[發(fā)明專(zhuān)利]一種吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法和其中間體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710576038.7
• 申請(qǐng)日: 2017-07-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109251163B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-12-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李旺
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇永達(dá)藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D209/42
• 分類(lèi)號(hào): C07D209/42;C07B57/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;蔡立豐

本發(fā)明公開(kāi)了一種吲哚啉?2?甲酸類(lèi)化合物的拆分方法和其中間體。所述的吲哚啉?2?甲酸類(lèi)化合物的拆分方法，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物V與拆分劑化合物II進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得化合物III和III’即可；所述的化合物V為如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物。本發(fā)明的拆分方法，收率高，拆分純度高，拆分過(guò)程中化合物穩(wěn)定、后續(xù)消旋收率高，化合物可多次回收利用，重復(fù)拆分，達(dá)到物料利用最優(yōu)化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法和其中間體。

背景技術(shù)

培哚普利(Perindopril)作為無(wú)巰基的ACE抑制劑，主要用于治療原發(fā)性高血壓與心力衰竭，于1989年在法國(guó)上市。它不僅具有其他ACE抑制劑的優(yōu)點(diǎn)，且作用時(shí)間更長(zhǎng)、副作用更小、耐受性更好，具有良好的市場(chǎng)前景。

S-吲哚啉-2-甲酸(I)為合成培哚普利的重要中間體，其常規(guī)合成工藝如下：

以上兩種路線用于拆分的拆分劑為手性有機(jī)堿類(lèi)，常用的有R-α-甲基苯乙胺，其結(jié)構(gòu)式如下：

R-α-甲基苯乙胺用于拆分效果不好，一次拆分所得的拆分鹽常無(wú)法達(dá)到較好的分離效果，需對(duì)拆分鹽多次重結(jié)晶才能達(dá)到拆分效果。故拆分效果差，收率低，且生產(chǎn)成本較高。

S(-)-吲哚啉-2-甲酸的化學(xué)拆分，還有是以R,S-吲哚啉-2-甲酸和R(+)-α-苯乙胺進(jìn)行拆分得到S(-)-吲哚啉-2-甲酸。由于吲哚啉-2-甲酸的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，所以該方法拆分的收率低。回收的R(+)-吲哚啉-2-甲酸消旋時(shí)產(chǎn)生大量的焦油而且收率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法收率低、拆分過(guò)程中化合物不穩(wěn)定的缺陷，而提供了一種吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法和其中間體。本發(fā)明的拆分方法，收率高，拆分純度高，拆分過(guò)程中化合物穩(wěn)定、后續(xù)消旋收率高，化合物可多次回收利用，重復(fù)拆分，達(dá)到物料利用最優(yōu)化。

本發(fā)明提供了一種吲哚啉-2-甲酸類(lèi)化合物的拆分方法，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物V與拆分劑化合物II進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得化合物III和III’即可；

所述的化合物V為如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物；

所述的化合物II為式II-1所示的化合物或如式II-2所示的化合物；

其中，R₁為-H、-OH、-NO₂或C₁～C₃的烷氧基；

R₂為不存在或C₁～C₃的烷基；

R₃為C₁～C₄的烷基；

R₄為C₁～C₃的烷基、苯基或叔丁氧基；

當(dāng)化合物II為化合物II-1時(shí)，所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-1和III’-1：

當(dāng)化合物II為化合物II-2時(shí)，所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-2和III’-2：