[發明專利]一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法和其中間體

有效

• 申請號: 201710576038.7
• 申請日: 2017-07-14
• 公開（公告）號: CN109251163B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 李旺
• 申請（專利權）人: 江蘇永達藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;C07B57/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;蔡立豐

本發明公開了一種吲哚啉?2?甲酸類化合物的拆分方法和其中間體。所述的吲哚啉?2?甲酸類化合物的拆分方法，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物V與拆分劑化合物II進行成鹽反應，得化合物III和III’即可；所述的化合物V為如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物。本發明的拆分方法，收率高，拆分純度高，拆分過程中化合物穩定、后續消旋收率高，化合物可多次回收利用，重復拆分，達到物料利用最優化。

技術領域

本發明涉及一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法和其中間體。

背景技術

培哚普利(Perindopril)作為無巰基的ACE抑制劑，主要用于治療原發性高血壓與心力衰竭，于1989年在法國上市。它不僅具有其他ACE抑制劑的優點，且作用時間更長、副作用更小、耐受性更好，具有良好的市場前景。

S-吲哚啉-2-甲酸(I)為合成培哚普利的重要中間體，其常規合成工藝如下：

以上兩種路線用于拆分的拆分劑為手性有機堿類，常用的有R-α-甲基苯乙胺，其結構式如下：

R-α-甲基苯乙胺用于拆分效果不好，一次拆分所得的拆分鹽常無法達到較好的分離效果，需對拆分鹽多次重結晶才能達到拆分效果。故拆分效果差，收率低，且生產成本較高。

S(-)-吲哚啉-2-甲酸的化學拆分，還有是以R,S-吲哚啉-2-甲酸和R(+)-α-苯乙胺進行拆分得到S(-)-吲哚啉-2-甲酸。由于吲哚啉-2-甲酸的化學性質不穩定，所以該方法拆分的收率低。回收的R(+)-吲哚啉-2-甲酸消旋時產生大量的焦油而且收率低。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法收率低、拆分過程中化合物不穩定的缺陷，而提供了一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法和其中間體。本發明的拆分方法，收率高，拆分純度高，拆分過程中化合物穩定、后續消旋收率高，化合物可多次回收利用，重復拆分，達到物料利用最優化。

本發明提供了一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物V與拆分劑化合物II進行成鹽反應，得化合物III和III’即可；

所述的化合物V為如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物；

所述的化合物II為式II-1所示的化合物或如式II-2所示的化合物；

其中，R₁為-H、-OH、-NO₂或C₁～C₃的烷氧基；

R₂為不存在或C₁～C₃的烷基；

R₃為C₁～C₄的烷基；

R₄為C₁～C₃的烷基、苯基或叔丁氧基；

當化合物II為化合物II-1時，所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-1和III’-1：

當化合物II為化合物II-2時，所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-2和III’-2：