[發明專利]一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法和其中間體

有效

• 申請號: 201710576038.7
• 申請日: 2017-07-14
• 公開（公告）號: CN109251163B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 李旺
• 申請（專利權）人: 江蘇永達藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;C07B57/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;蔡立豐

1.一種吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法，其特征在于，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物V與拆分劑化合物II進行成鹽反應，得化合物III和III’即可；

所述的化合物V為如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物；

所述的化合物II為式II-1所示的化合物或如式II-2所示的化合物；

其中，R₁為-H、-OH、-NO₂或C₁～C₃的烷氧基；

R₂為不存在或C₁～C₃的亞烷基；

R₃為C₁～C₄的烷基；

R₄為C₁～C₃的烷基、苯基或叔丁氧基；

當化合物II為化合物II-1時，所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-1和III’-1：

當化合物II為化合物II-2時，所述的化合物III和III’分別為如下所示的化合物III-2和III’-2：

2.如權利要求1所述的吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法，其特征在于，所述的R₁為-H、-NO₂或甲氧基；

和/或，所述的R₂不存在或C₁～C₂的亞烷基；

和/或，所述的R₃為甲基、乙基、異丙基或丁基；

和/或，所述的化合物V為化合物I和化合物I’的混合物，其摩爾比為(2:3)～(3:2)；

和/或，所述的化合物II為苯甘氨酸甲酯、苯甘氨酸乙酯、4-硝基苯甘氨酸丁酯、苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯基丁氨酸異丙酯或4-甲氧基苯丙氨酸甲酯的對映異構體中的一種；

和/或，所述溶劑為水和/或醇類溶劑；

和/或，所述的化合物V與所述的化合物II的摩爾用量比為(0.95:1)～(1:1.2)；

和/或，所述成鹽反應的溫度為50℃～100℃；

和/或，所述吲哚啉-2-甲酸類化合物與所述溶劑的質量比為(1:3)～(1:10)。

3.如權利要求2所述的吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法，其特征在于，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和苯甲醇中的一種或多種；

和/或，所述的化合物V為化合物I和化合物I’的混合物，其摩爾比為1:1；

和/或，所述的化合物V與所述的化合物II的摩爾用量比為(1:1)～(1:1.05)；

和/或，所述吲哚啉-2-甲酸類化合物與所述溶劑的質量比為1:5。

4.如權利要求1所述的吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法，其特征在于，其還包括以下步驟：將化合物III或III’與酸進行游離反應，得到化合物I或I’即可，

其中，取代基R₁、R₂、R₃和R₄的定義均如權利要求1所述。

5.如權利要求4所述的吲哚啉-2-甲酸類化合物的拆分方法，其特征在于，所述的R₁為-H、-NO₂或甲氧基；

和/或，所述的R₂為不存在或C₁～C₂的亞烷基；

和/或，所述的R₃為甲基、乙基、異丙基或丁基；

和/或，所述的酸為硫酸、硝酸、磷酸和鹽酸中的一種或多種；

和/或，所述的化合物III或III’與所述的酸中氫根離子的摩爾比為(1:1)～(1:1.2)；

和/或，所述的游離反應溫度為10～30℃。