[發(fā)明專利]吡喃駢吲哚化合物的制備方法及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710568099.9
• 申請(qǐng)日: 2017-07-12
• 公開（公告）號(hào): CN107253955B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳文惠;郭銳華;姜?jiǎng)倌?/a>;段東;包斌;周文靖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海海洋大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/052
• 分類號(hào): C07D491/052;A61K31/454;A61P7/02
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31227
• 代理人: 曹莉

本發(fā)明涉及一種吡喃駢吲哚化合物的制備方法及其用途；該吡喃駢吲哚類化合物為手性化合物，其結(jié)構(gòu)式為I、II。其制備方法為將FG216菌株接種于斜面培養(yǎng)基，然后將斜面菌株FG216種子培養(yǎng)液按照1％的接種量，接種于查氏培養(yǎng)基中，恒溫?fù)u床上培養(yǎng)、甲醇提取；離心、減壓濃縮、真空干燥，最后將干固物硅膠柱層析后，乙酰基化制得。吡喃駢吲哚類兩個(gè)化合物在體外具有一定的溶栓活性，EC₅₀分別為40μM和120μM，化合物II具有極低的體內(nèi)毒性，并具有一定的溶栓活性且具有合理的半衰期。該化合物具有出血危險(xiǎn)性小、不損傷血液因子、靶點(diǎn)明確的藥效特性，可用于治療或預(yù)防血栓栓塞性疾病藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，特別涉及一種吡喃駢吲哚化合物的制備方法及其用途。

背景技術(shù)

血栓性疾病是引起人類死亡的三大疾病之一，嚴(yán)重威脅人類生命和健康，血栓性疾病引起的死亡人數(shù)已經(jīng)超過(guò)惡性腫瘤。溶栓療法是早期急性心肌梗塞和血栓栓塞性疾病的有效治療方法。纖溶療法是早期急性心肌梗塞和其它血栓性疾病的有效治療方法，這種療法是通過(guò)藥物激活血液潛在活性的纖溶酶原，形成活性的纖溶酶降解血栓成纖維蛋白降解產(chǎn)物而溶解血栓。纖溶療法被譽(yù)為20世紀(jì)心腦血管藥理學(xué)領(lǐng)域的十大發(fā)現(xiàn)之一。

國(guó)內(nèi)外臨床上使用的溶栓藥物近百種，典型的是鏈激酶(streptokinase，SK)、尿激酶(urokinase-type plasminogen activator，UK，u-PA)、重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plaminogen activator，rt-PA)，對(duì)-甲氧苯甲酰纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物(anisoylated plasmsnogen streptokinase activator complex，APSAC)和重組鏈激酶(reeombinant streptokinase，r-sK)等。

典型的纖溶療法在臨床上使用的藥品如組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶型纖溶酶原激活劑等會(huì)帶來(lái)出血的重大危險(xiǎn)性，只能用于治療嚴(yán)重血栓患者。由于纖溶酶原激活劑類藥物存在安全性問(wèn)題，研究者正在使用組織型纖溶酶原激活劑重組變異體(Recombinantvariants of tissue-type plasminogen activator，rt-PA)等低分子量化合物以降低出血危險(xiǎn)性，活化的血液蛋白質(zhì)C的抗凝血作用和促進(jìn)纖溶作用正在受到關(guān)注。在臨床上，消除血栓的藥物如血小板膜特異性糖蛋白抑制劑阿昔單抗，除了具有出血危險(xiǎn)性外，還帶來(lái)了像阿司匹林減少血小板的副作用。

心腦血管藥理學(xué)領(lǐng)域正亟需出血危險(xiǎn)性小、不損傷血液因子、專一性高的小分子化合物作為藥物的出現(xiàn)，尋找這樣的小分子化合物并將其開發(fā)成高效、特異、安全的溶栓藥物一直是全球的研究熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種吡喃駢吲哚類化合物，該目標(biāo)化合物能提高纖溶酶原活性，促進(jìn)FITC(異硫氰酸熒光素)-纖維蛋白降解，具有很好的溶栓活性。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供吡喃駢吲哚類化合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供吡喃駢吲哚類化合物的用途。

本發(fā)明目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

第一方面，本發(fā)明涉及一種吡喃駢吲哚類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式I、II所示，

第二方面，本發(fā)明涉及吡喃駢吲哚類化合物的制備方法，其步驟包括：

S1、將菌株FG216接種于斜面培養(yǎng)基，然后將斜面菌株FG216種子培養(yǎng)液按照1％的接種量，接種于查氏培養(yǎng)基中，22-26℃、180r·min^-1的恒溫?fù)u床上培養(yǎng)4-6天，然后再添加培養(yǎng)基體積1％重量的鳥氨酸，培養(yǎng)24-28小時(shí)；