[發明專利]5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制備方法

有效

• 申請號: 201710566635.1
• 申請日: 2017-07-12
• 公開（公告）號: CN107311847B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 劉輝
• 申請（專利權）人: 安徽省誠聯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C43/225
• 分類號: C07C43/225;C07C41/18;C07C45/64;C07C47/575;C07C253/26;C07C255/54;C07C221/00;C07C225/22;C07C45/63;C07C49/84
• 代理公司: 北京聯瑞聯豐知識產權代理事務所(普通合伙) 11411
• 代理人: 周超

本發明提出了一種5?溴?2?氯?4'?乙氧基二苯甲烷的制備方法，包括以下步驟：1)以4?羥基苯甲醛與溴乙烷作為原料，極性溶劑作為反應溶劑，無機堿作為催化劑，反應制備得到4?乙氧基苯甲醛；2)以鹽酸羥胺與4?羥基苯甲醛作為原料，含羥基的溶劑作為反應溶劑，反應得到肟，再在脫水劑的作用下，反應生成4?乙氧基苯甲腈；3)以4?溴苯胺與4?乙氧基苯甲腈作為原料，以路易斯酸作為催化劑，進行Hoesch反應，生成5?溴?2氨基?4'?乙氧基二苯甲酮；4)5?溴?2氨基?4'?乙氧基二苯甲酮進行重氮化反應，再與氯化亞銅反應合成5?溴?2?氯?4'?乙氧基二苯甲酮；5)5?溴?2?氯?4'?乙氧基二苯甲酮進行還原反應得到5?溴?2?氯?4'?乙氧基二苯甲烷。該方法成本低，環境壓力小，且合成路線短。

技術領域

本發明一種涉及5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制備方法。

背景技術

達格列凈(Dapagliflozin)是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(Sodium-glucosecotransporter-2，SGLT2)抑制劑，C-芳基葡萄糖苷類化合物，化學名為：(2S，3R， 4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羥甲基四氫-2H-吡喃-3，4，5- 三醇。達格列凈通過抑制腎鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2，抑制血糖的重吸收，從而調節體內血糖水平；同時可顯著降低患者糖化血紅蛋白水平與體重。達格列凈由施貴寶公司和阿斯利康聯合研發，是美國FDA批準上市的第二個SGLT2 抑制劑，用于治療2型糖尿病。

5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷是制備達格列凈的關鍵中間體，其合成方法主要有兩種，一種方案是以5-溴-2-氯苯甲酸為起始原料，經酰氯化，傅克酰基化，還原制得。該方案路線較短，但是起始原料合成難度大，成本高，價格昂貴。如專利：PCT Int.Appl.,2010022313,PCT Int.Appl.,2009026537；文獻Journal of Medicinal Chemistry,51(5),1145-1149；2008。另一種合成方案是以鄰甲基苯胺為起始原料，經溴代，重氮化氯代，芐基氯代，烷基化反應制得。該工藝路線芐基化用到AIBN，該物質反應過程中會產生劇毒的氰化物，污染嚴重，如專利 CN104478670。

發明內容

本發明提出一種5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制備方法，該方法成本低，環境壓力小，且合成路線短。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制備方法，包括以下步驟：

1)以4-羥基苯甲醛與溴乙烷作為原料，極性溶劑作為反應溶劑，無機堿作為催化劑，進行反應制備得到4-乙氧基苯甲醛；

2)以鹽酸羥胺與步驟1)得到的4-羥基苯甲醛作為原料，含羥基的溶劑作為反應溶劑，進行反應得到肟，再在脫水劑的作用下，反應生成4-乙氧基苯甲腈；

3)以4-溴苯胺與步驟2)得到的4-乙氧基苯甲腈作為原料，以路易斯酸作為催化劑，進行Hoesch反應，生成5-溴-2氨基-4′-乙氧基二苯甲酮；

4)步驟3)得到的5-溴-2氨基-4′-乙氧基二苯甲酮進行重氮化反應，然后與氯化亞銅反應合成5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮；

5)步驟4)得到的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮進行還原反應得到5-溴-2- 氯-4′-乙氧基二苯甲烷。

優選地，所述步驟1)的極性溶劑選自甲醇、乙醇、DMF、丙酮與四氫呋喃中的一種或者多種。

優選地，所述步驟1)的無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀與碳酸鈉中的一種或者多種。

優選地，所述步驟2)中的含羥基的溶劑為水、甲醇與乙醇中的一種或者多種，脫水劑選擇三氯氧磷、氯化亞砜與五氯化磷中的一種或者多種。