[發(fā)明專利]一種細(xì)胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710564627.3
• 申請日: 2017-07-12
• 公開（公告）號: CN107496934B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 帥心濤;萬文清;韓世松;黃金生
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/704;A61K47/60;A61P35/00;A61K9/107;A61K47/42
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi)

本發(fā)明涉及一種細(xì)胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體及其制備方法和應(yīng)用，所述納米藥物載體由聚合物膠束NLS?PEG?PAsp(BzA)和通過靜電相互作用構(gòu)建于所述聚合物膠束表面的pH敏感的負(fù)電聚合物構(gòu)成，所述pH敏感的負(fù)電聚合物在pH為6.5～6.8時由負(fù)電變成正電；所述聚合物膠束的粒徑為20nm～40nm，所述納米藥物載體的粒徑為100nm～110nm。本發(fā)明提供的細(xì)胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體可以在體內(nèi)穩(wěn)定循環(huán)，并有效的通過EPR效應(yīng)富集在腫瘤部位。當(dāng)納米藥物到達(dá)腫瘤微環(huán)境時，在pH為6.5～6.8的條件下，聚合物膠束表面復(fù)合的負(fù)電聚合物保護(hù)層由帶負(fù)電轉(zhuǎn)變成帶正電，進(jìn)而從帶正電的聚合物膠束納米粒子的表面脫離下來；帶正電的聚合物膠束有利于細(xì)胞的內(nèi)吞，最終在核定位信號肽的作用下靶向到腫瘤細(xì)胞核，實現(xiàn)抗腫瘤藥物在細(xì)胞核內(nèi)的釋放。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，更具體地，涉及一種細(xì)胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體及其制備方法。

背景技術(shù)

靶向納米藥物遞送系統(tǒng)不僅能夠減少毒副作用，還能增強(qiáng)治療效果，在近年來受到極大的關(guān)注。目前，諸如金屬、氧化物、半導(dǎo)體、聚合物和磁性納米粒子被廣泛的應(yīng)用于靶向腫瘤細(xì)胞。然而，大部分的研究只是關(guān)注納米粒子在細(xì)胞內(nèi)的分布，主要是細(xì)胞質(zhì)，卻很少關(guān)注細(xì)胞核。實際上，細(xì)胞核才是最終的靶向目標(biāo)，它是細(xì)胞的心臟，是遺傳信息復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的場所，也是大部分治療藥物作用的地方。細(xì)胞核靶向的藥物輸送系統(tǒng)能夠更有效、更直接的殺死癌細(xì)胞。

細(xì)胞核膜是由核膜及大量的嵌入其中的核孔復(fù)合物組成，其核孔復(fù)合物(NPCs)的直徑在20～70nm，由細(xì)胞的種類和細(xì)胞周期決定。NPCs為核漿與細(xì)胞質(zhì)間的物質(zhì)交換提供獨(dú)特通道，同時也為納米粒子的進(jìn)入提供通路。由于核定位信號肽(NLS)的存在，較大的不均一的納米粒子進(jìn)入細(xì)胞核變得容易。研究表明，連接了核定位信號肽(Nuclearlocalization signal peptide)的納米粒子的粒徑在50nm及以下能夠更有效的靶向到細(xì)胞核并釋放出抗癌藥物Doxorubicin（DOX）殺死癌細(xì)胞。

基因治療旨在將治療基因遞送到細(xì)胞核來糾正無功能及紊亂基因。另外，一些抗癌藥物諸如DOX，能夠破壞細(xì)胞核內(nèi)的DNA、抑制拓樸異構(gòu)酶-II的表達(dá)來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。然而，由于存在大量的障礙，游離的抗癌藥物和DNA很難在到達(dá)細(xì)胞核時仍然保持活性。因此，發(fā)展細(xì)胞核靶向納米藥物遞送系統(tǒng)顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種細(xì)胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體，本發(fā)明提供的納米藥物載體由聚合物膠束NLS-PEG-PAsp(BzA)和通過靜電相互作用構(gòu)建于所述聚合物膠束表面的pH敏感的負(fù)電聚合物構(gòu)成，在腫瘤微環(huán)境下，所述負(fù)電聚合物與聚合物膠束脫離，帶正電的聚合物膠束納米粒子在核定位信號肽的作用下靶向到腫瘤細(xì)胞核，實現(xiàn)抗腫瘤藥物在細(xì)胞核內(nèi)的釋放。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述細(xì)胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體的制備方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供細(xì)胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體在負(fù)載細(xì)胞核抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種細(xì)胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體，所述納米藥物載體由聚合物膠束多肽-聚乙二醇-聚（天門冬氨酸-芐胺）NLS-PEG-PAsp(BzA)和通過靜電相互作用構(gòu)建于所述聚合物膠束表面的pH敏感的負(fù)電聚合物構(gòu)成，所述pH敏感的負(fù)電聚合物在pH為6.5～6.8時由負(fù)電變成正電；所述聚合物膠束的粒徑為20nm～40nm，所述納米藥物載體的粒徑為100nm～110nm。

本發(fā)明提供了一種細(xì)胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體，所述納米藥物載體由聚合物膠束NLS-PEG-PAsp(BzA)和通過靜電相互作用構(gòu)建于所述聚合物膠束表面的pH敏感的負(fù)電聚合物構(gòu)成。所述聚合物膠束的粒徑很小（Number mean為30nm左右），并且由于核定位信號肽的存在，滿足了聚合物膠束進(jìn)入細(xì)胞核的條件，并且能夠在細(xì)胞核內(nèi)釋放抗腫瘤藥物。