[發明專利]一種細胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710564627.3
• 申請日: 2017-07-12
• 公開（公告）號: CN107496934B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 帥心濤;萬文清;韓世松;黃金生
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/704;A61K47/60;A61P35/00;A61K9/107;A61K47/42
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

1.一種細胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體，其特征在于，所述納米藥物載體由聚合物膠束多肽-聚乙二醇-聚(天門冬氨酸-芐胺)NLS-PEG-PAsp(BzA)和通過靜電相互作用構建于所述聚合物膠束表面的pH敏感的負電聚合物構成，所述pH敏感的負電聚合物在pH為6.5～6.8時由負電變成正電；所述聚合物膠束的粒徑為20nm～40nm，所述納米藥物載體的粒徑為100nm～110nm；所述pH敏感的負電聚合物為單甲基醚聚乙二醇-聚(天門冬氨酸-(丁二胺-2,3-二甲基丁二酸))mPEG-PAsp(DBA-DMMA)。

2.根據權利要求1所述細胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體，其特征在于，所述聚合物膠束NLS-PEG-PAsp(BzA)的制備方法如下：

S1.以天門冬氨酸為原料，加入三光氣，制得芐氧羰基天冬氨酸酸酐BLA-NCA；

S2.以芐氧羰基天冬氨酸酸酐BLA-NCA為原料經聚合反應獲得疊氮基聚乙二醇-聚天門冬氨酸N₃-PEG-PBLA；

S3.以疊氮基聚乙二醇-聚天門冬氨酸N₃-PEG-PBLA經氨解反應制得疊氮基聚乙二醇-聚(天門冬氨酸-芐胺)N₃-PEG-PAsp(BzA)；

S4.以NLS PeptidePra-RRRKKKGPKKKRKV-NH₂和疊氮基聚乙二醇-聚(天門冬氨酸-芐胺)N₃-PEG-PAsp(BzA)為原料，經CuAAC Click反應得到多肽-聚乙二醇-聚(天門冬氨酸-芐胺)NLS-PEG-PAsp(BzA)。

3.根據權利要求1所述細胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體，其特征在于，所述mPEG-PAsp(DBA-DMMA)的制備方法如下：

S1.以天門冬氨酸為原料，加入三光氣，制得芐氧羰基天冬氨酸酸酐BLA-NCA；

S2.以芐氧羰基天冬氨酸酸酐BLA-NCA為原料經聚合反應獲得單甲基醚聚乙二醇-聚天門冬氨酸mPEG-PBLA；

S3.以單甲基醚聚乙二醇-聚天門冬氨酸mPEG-PBLA為原料經氨解反應獲得單甲基醚聚乙二醇-聚(天門冬氨酸-丁二胺)mPEG-PAsp(DBA)；

S4.以甲基醚聚乙二醇-聚(天門冬氨酸-丁二胺)mPEG-PAsp(DBA)為原料經反應獲得單甲基醚聚乙二醇-聚(天門冬氨酸-(丁二胺-2,3-二甲基丁二酸))mPEG-PAsp(DBA-DMMA)。

4.權利要求1～3任一所述細胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體的制備方法，其特征在于，將mPEG-PAsp(DBA-DMMA)溶于pH為7.4～8.0的PBS水溶液中，與NLS-PEG-PAsp(BzA)膠束溶液混合即得所述納米藥物載體。

5.權利要求1～3任一所述細胞核靶向的抗腫瘤納米藥物載體在制備負載細胞核抗腫瘤藥物中的應用。

6.根據權利要求5所述應用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為多柔比星Doxorubicin。

7.根據權利要求6所述應用，其特征在于，所述多柔比星的載藥量為聚合物膠束質量的5.8％。

8.根據權利要求6所述應用，其特征在于，以聚合物膠束NLS-PEG-PAsp(BzA)和多柔比星Doxorubicin為原料，經超聲自組裝即得負載有多柔比星的聚合物膠束NLS-PEG-PAsp(BzA)@DOX。