[發(fā)明專利]一種(S)?3?羥基四氫呋喃的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710564259.2
• 申請(qǐng)日: 2017-07-12
• 公開（公告）號(hào): CN107235937A
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷亮;吳加朋;周廣;徐本全
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海門華祥醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/20
• 分類號(hào): C07D307/20
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司32243
• 代理人: 盧海洋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(S)-3-羥基四氫呋喃的合成方法。

背景技術(shù)

(S)-3-羥基四氫呋喃用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者原料藥阿法替尼的中間體。目前 (S)-3-羥基四氫呋喃的生產(chǎn)方法中通常需要使用四氫鋁鋰這種對(duì)體系要求嚴(yán)格且價(jià)格比較昂貴的催化劑，同時(shí)體系反應(yīng)溫度較高，減壓條件下產(chǎn)品在體系中停留時(shí)間較長，易產(chǎn)生副反應(yīng)，使得產(chǎn)品后續(xù)的提純操作相當(dāng)困難，不利于生產(chǎn)效率的提高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本較低，且能有效提高產(chǎn)品收率和光學(xué)純度的(S)-3-羥基四氫呋喃的合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種(S)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）合成L-蘋果酸二甲酯：將L-蘋果酸和甲醇攪拌混合，再加入濃硫酸，油浴70-80℃，回流下反應(yīng)2-2.5h，然后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至8-9，減壓脫去甲醇，加水，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，減壓脫除溶劑，蒸出L-蘋果酸二甲酯；

（2）合成手性1,2,4-丁三醇粗品：將四氫呋喃與硼氫化鈉攪拌混合，滴加L-蘋果酸二甲酯，油浴升溫回流，回流下滴加甲醇，回流攪拌2-2.5h，降至室溫，得混合液，然后將混合液倒入無水乙醇中，滴加磷酸，室溫?cái)嚢?5-35min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗，合并有機(jī)相，減壓脫去溶劑，得到手性1,2,4-丁三醇粗品；

（3）合成(S)-3-羥基四氫呋喃：將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120-125℃自身反應(yīng)，減壓蒸出(S)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在75-80℃的溫度下減壓脫水，得到(S)-3-羥基四氫呋喃。

所述步驟（1）中L-蘋果酸與濃硫酸的摩爾比為1:0.05-0.2。

所述步驟（2）中L-蘋果酸二甲酯、硼氫化鈉與磷酸的摩爾比為1:1.8-2.5:2.6-3。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明的合成方法采用價(jià)格低廉的L-蘋果酸為原料，在甲醇促進(jìn)下硼氫化鈉還原L-蘋果酸二甲酯，反應(yīng)體系要求低；加熱在淬滅過程中剩余的磷酸催化手性丁三醇關(guān)環(huán)生成(S)-3-羥基四氫呋喃，并從體系中通過蒸餾進(jìn)行產(chǎn)物的分離和純化，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，無需再次加入催化劑；反應(yīng)溫度低，產(chǎn)品在體系中停留時(shí)間短，大大降低了副反應(yīng)的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品的收率和光學(xué)純度。

具體實(shí)施方式：

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但這些實(shí)施例并不是對(duì)本發(fā)明的限定。

實(shí)施例1

一種(S)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）將250g（1.86 mol）L-蘋果酸、500ml甲醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，加入20g（0.1 mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴75℃，回流下反應(yīng)2h，取樣送氣相檢測(cè)反應(yīng)完全，降至室溫后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至8，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相檢測(cè)是否已萃取干凈，如未萃取干凈，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有機(jī)相，減壓脫除溶劑，蒸出277g L-蘋果酸二甲酯，收率為92%；

（2）將100ml四氫呋喃加入500ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌下加入4.663g（0.123 mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然后將10g（0.0617mol）L-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應(yīng)瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應(yīng)液中，滴畢，回流攪拌2h，取樣檢測(cè)反應(yīng)完全，降至室溫，得混合液，然后將500ml無水乙醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加15g（0.15 mol）磷酸，室溫?cái)嚢?5min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有機(jī)相，減壓脫去溶劑，得到5.8g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為90％；

（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120℃自身反應(yīng)，減壓蒸出(S)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在76℃的溫度下減壓脫水，得到2.4g (S)-3-羥基四氫呋喃，收率為45%，光學(xué)純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。

實(shí)施例2

一種(S)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：