[發明專利]3,5?雌甾二烯?3,17β?二醋酸酯的制備方法

在審

• 申請號: 201710563782.3
• 申請日: 2017-07-12
• 公開（公告）號: CN107200762A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發明（設計）人: 李棟;張謙;潘高峰;盧方欣;系祖斌;賀一君
• 申請（專利權）人: 湖北共同生物科技有限公司;湖北工業大學
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯類甾體藥物的制備方法。

背景技術

甾體藥物在防治疾病方面發揮重要作用，包括醫藥、獸藥和農藥，國外已經上市的甾體類藥物有400多種，我國現有品種僅占其三分之一，離世界先進水平還有很大的差距，在甾體藥物研究開發方面與世界先進國家相比還有一定的差距，主要表現為甾體藥物合成步驟多，反應復雜，基團的遠程效應十分明顯，收率低，特別是分離純化困難。許多甾體藥物特別是技術含量高的甾體藥物的研究在我國還是空白，急需去研究開發。

甾體藥物替勃龍是荷蘭歐加農(Organon)公司在上世紀60年代研究生產的藥物，最早用于治療骨質疏松癥。因其具有弱的雌激素、孕激素樣活性。它能使更年期婦女的下丘腦垂體系統穩定，能明顯抑制血漿促卵泡激素水平。對促黃體激素的抑制程度較輕，不影響泌乳素，對育齡婦女有抑制排卵作用，很快被批準作為激素替代治療(HRT)藥物，用于緩解婦女絕經后更年期癥狀。1988年Organon公司首次在荷蘭上市，現已在80多個國家上市。我國60周歲以上婦女達7000萬以上，進入絕經期的婦女超過一億人。甾體藥物替勃龍以其補充雌激素消除絕經期綜合癥狀，防止丟失怛而不引起子宮癌變和乳房癌變的突出優點，成為提高更年期婦女生活質量的首選藥物。3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯是甾體藥物替勃龍的重要前體藥物，該藥物的合成是一個關鍵步驟。

發明內容

本發明的目的是針對上述現狀，旨在提供一種工藝過程簡單，條件溫和，產率高的3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯制備方法。

一種3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的制備方法，其步驟為按先后順序向反應器內加入諾龍、一水合對甲苯磺酸、乙酸異丙酯，在磁力攪拌、110-125℃油浴鍋中加熱反應，當體系開始冷凝回流時，用注射器向反應體系中注入異丙烯基醋酸酯，用TLC檢測反應，反應結束后，進行蒸餾，蒸出部分溶劑后，將反應體系溫度降至75-80℃，向體系加入一定量的吡啶，再將反應體系溫度降至65-75℃，逐滴加入一定量的異丙醇，有白色固體產物析出，投料完成后，將反應體系冷卻到-15℃至-5℃，然后進行抽濾，用0℃至5℃的異丙醇清洗產物，收集白色固體產物，干燥后即得3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯純產品。

進一步地，其中諾龍、一水合對甲苯磺酸、乙酸異丙酯的質量比是(20-40):1:(110-120)。

優選的，蒸出溶劑的量相當于諾龍的進料量。

優選的，吡啶的加入質量是諾龍的1-5％。

優選的，異丙醇的加入質量是諾龍的1-3倍。

優選的，用TLC每隔30min檢測反應，但不限于本范圍，根據檢測精度要求，可適當增大或縮小檢測時間間隔。

優選的，油浴鍋的溫度為120℃。

優選的，油浴加熱時，反應器底端浸沒在硅油中，浸沒深度為硅油高度高于反應器內反應液高度。

優選的，諾龍的純度為98％，一水合對甲苯磺酸的純度為99％，乙酸異丙酯純度為99％，異丙烯基醋酸酯的純度為99％，吡啶的純度為99.5％，異丙醇的純度為99.7％。

優選的，磁力攪拌器轉速為500轉/s，但不限于本范圍，根據反應要求，可適當調整轉速。

本發明的優點和有益效果：

本發明反應操作工藝簡單、條件溫和、產率較高及對環境友好等優點。合成的3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯類甾體藥物在醫藥、獸藥和農藥領域都有重要的應用價值。該甾體藥物也是替勃龍的重要前體藥物。

附圖說明

圖1本發明產品的核磁共振氫譜；

圖2本發明產品的核磁共振碳譜；

圖3本發明產品的紅外光譜；

其中，核磁共振氫譜儀器型號：Bruker DPX-400，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)；核磁共振碳譜儀器型號：Bruker DPX-400，¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)；紅外光譜

儀器型號：Nicolet IS50FT-IR。

具體實施方式

本發明的反應通式為