[發明專利]芬樂胺晶B型、制備方法和其組合物與用途

在審

• 申請號: 201710560983.8
• 申請日: 2017-07-11
• 公開（公告）號: CN109232297A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 呂揚;楊世穎;劉耕陶;張丹;鮑秀琦;謝平
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所;石家莊以嶺藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C235/34
• 分類號: C07C235/34;C07C231/24;A61K31/165;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 張德斌;姚亮

本發明公開了一種芬樂胺晶B型、制備方法和其組合物與用途，具體是一種芬樂胺化合物(化學名：反式?2?(2，5?二甲氧基苯基)?3?(4?羥基?3?甲氧基苯基)?N?(4?羥苯乙基)丙烯酰胺)的晶B型、其制法和其組合物與用途。具體而言，本發明公開了在固體狀態下芬樂胺存在晶B型固體物質；晶B型固體物質的制備方法；利用芬樂胺晶B型固體物質作為藥物活性成分在制備抗帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善學習記憶障礙、治療記憶能力減退及阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)的防治藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及發現了芬樂胺在固體狀態下存在的一種晶B型固體物質狀態形式；涉及發明了晶B型的制備方法；涉及發明了含有芬樂胺晶B型及含任意比例晶B型的混合晶型的藥物組合物；本發明還涉及芬樂胺晶型物質作為藥物有效成分，在制備抗帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善學習記憶障礙、治療記憶能力減退及阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)的防治藥物中的應用。

背景技術

芬樂胺(化學名：反式-2-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-羥苯乙基)丙烯酰胺)分子結構式如下：

芬樂胺是番荔枝酰胺的衍生物，其化合物結構已在中國專利CN1445211(公開號)中公開，該專利記載了中國醫學科學院藥物研究所發明的“新的番荔枝酰胺衍生物及其制法和其藥物組合物與用途”^[1]，其中在實施例24中涉及了芬樂胺的合成方法，其中芬樂胺采用氯仿溶劑重結晶獲得，經粉末X射線衍射分析證實該芬樂胺固體樣品為含有結晶氯仿分子的晶F型。

通過文獻檢索到18篇芬樂胺相關文章^[2-19]，但這些文獻報道均是關于芬樂胺的藥理學作用或藥代動力學研究等方面，未涉及制備方法及晶型物質。

經國內外專利與文獻檢索，未發現有關芬樂胺的其它晶型專利或文獻報道。

本發明發現了與上述專利或文獻研究報道內容不同的一種新芬樂胺晶B型固體物質狀態和制備方法，發現了芬樂胺晶B型固體物質經口服給藥吸收后在血液中晶型物質和血藥濃度變化特征，發現芬樂胺晶B型固體物質的穩定性良好。

本發明的研究目的是從芬樂胺的晶型固體物質存在狀態研究入手，通過晶型篩選技術、晶型生物活性評價技術，在藥物的有效成分原料層面上尋找、發現晶型固體物質存在種類與狀態特征，將晶型物質與藥效學研究相結合，為尋找、發現、開發具有最佳臨床療效的芬樂胺的優勢藥用晶型固體物質提供基礎科學數據；同時，也為從芬樂胺固體藥物原料物質基礎上申請國家或國際的知識產權發明專利保護提供科學依據。

發明內容

本發明要解決的技術問題是，提供一種芬樂胺新的固體物質存在狀態和表征方式，即芬樂胺晶B型。

前期研究發現，芬樂胺在重結晶過程中易與丙酮(晶A型)、乙醇(晶B型)、異丙醇(晶C型)、乙酸乙酯(晶E型)、氯仿(晶F型)等溶劑分子結合形成不同的溶劑合物晶型。本申請涉及的芬樂胺晶B型即為芬樂胺與乙醇形成的乙醇合物，并且其屬于特殊的溶劑合物——非化學計量類溶劑合物。這類溶劑合物中化合物分子與溶劑分子的比例往往不是整數比，溶劑分子在晶格中占有一定位置，但溶劑分子數量的增減對晶格排列的影響甚微。因此，晶B型為包含一系列亞型的晶型群，不同亞型之間存在相同或相似的空間點陣排列規律，但其含有結晶乙醇的數量存在差異，含有不同數量結晶乙醇的晶型以晶B₁型、晶B₂型、晶B₃型……晶B_n型進行區分。