[發明專利]芬樂胺晶B型、制備方法和其組合物與用途

在審

• 申請號: 201710560983.8
• 申請日: 2017-07-11
• 公開（公告）號: CN109232297A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 呂揚;楊世穎;劉耕陶;張丹;鮑秀琦;謝平
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所;石家莊以嶺藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C235/34
• 分類號: C07C235/34;C07C231/24;A61K31/165;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 張德斌;姚亮

1.芬樂胺晶B型固體物質，其特征在于，當使用單晶X射線衍射結構分析時表現為單斜晶系對稱性，空間群為Cc，晶胞參數值α＝γ＝90°，β＝128.4°，晶胞內分子數Z＝8，晶胞內除含有芬樂胺分子外，還含有結晶乙醇分子。

2.根據權利要求1所述的芬樂胺晶B型固體物質，其特征在于，晶B型含有系列亞型，不同亞型中芬樂胺分子與結晶乙醇分子的比例為1:0.5～1:0.1，其中，優選芬樂胺分子與結晶乙醇分子比例為1:0.5的亞型、芬樂胺分子與結晶乙醇分子比例為1:0.2的亞型，更優選芬樂胺分子與結晶乙醇分子比例為1:0.2的亞型。

3.芬樂胺晶B型固體物質，其特征在于，芬樂胺分子與結晶乙醇分子比例為1:0.2的亞型，當使用粉末X射線衍射分析采用CuK_α輻射實驗條件時，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相對強度峰高值(Height％)或峰面積值(Area％)具有如下表示：

。

4.根據權利要求1-3任一項所述的芬樂胺晶B型固體物質，其特征在于，使用熱重技術分析時，表現為在100～150℃范圍內存在1個失重峰，失重量為1.5％～5.0％。

5.根據權利要求1-3任一項所述的芬樂胺晶B型固體物質，其特征在于，使用差示掃描量熱技術分析時，表現為在30～150℃范圍內并且升溫速率為每分鐘3℃時，其DSC圖譜中在123℃±3℃和130℃±3℃溫度處分別存在1個吸熱峰。

6.根據權利要求1-3任一項所述的芬樂胺晶B型固體物質，其特征在于，使用衰減全反射傅立葉紅外光譜法進行分析時在3392、3174、3014、2937、2834、2060、1864、1649、1591、1514、1497、1464、1428、1414、1359、1287、1267、1223、1171、1126、1108、1046、952、933、907、896、857、819、773、735、710、688、643、629、562、541、514、493、452cm^-1處存在紅外光譜特征峰，其中紅外光譜特征峰的允許偏差為±2cm^-1。

7.權利要求1-6中任一項所述的芬樂胺晶B型固體物質的制備方法，其特征在于，使用乙醇單一溶劑，或含有乙醇的混合溶劑，在15℃～80℃溫度下將芬樂胺樣品完全溶解并經環境溫度4℃～80℃、環境濕度10％～75％、常壓或真空條件下的重結晶制備獲得芬樂胺晶B型固體物質。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述含有乙醇的混合溶劑中的乙醇質量含量大于等于40％；優選所述乙醇的混合溶劑為乙醇和至少一種選自如下溶劑的混合溶劑：甲醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二氧六環、冰醋酸、甲酸、乙醚、甲苯、苯、正己烷、環己烷、DMF、石油醚或水。

9.一種芬樂胺混合晶型固體物質，其特征在于，含有權利要求1-4任一項所述的芬樂胺晶B型固體物質的量為1-99.9％，優選為10-99.99％，再優選為50-99.9％，最優選為90-99.9％。

10.一種藥物組合物，其特征在于，含有有效劑量的權利要求1-6中任一項的芬樂胺晶B型固體物質和藥學上可接受的載體；或者含有有效劑量的權利要求8中所述的芬樂胺混合晶型固體物質和藥學上可接受的載體。

11.根據權利要求10的藥物組合物，其特征在于，芬樂胺的每日用藥劑量在10mg～3000mg范圍內。

12.根據權利要求10的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物的劑型是片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋制劑或控釋制劑，并且是固體劑型。

13.權利要求1-6中任一項所述的芬樂胺晶B型固體物質或權利要求9所述的芬樂胺混合晶型固體物質或權利要求10的藥物組合物在制備防治帕金森氏病、改善學習記憶障礙、治療記憶能力減退及阿爾茲海默病的藥物中的應用。