[發明專利]制備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸的方法

有效

• 申請號: 201710560959.4
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN107673964B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: T.斯克杰里特;R.霍夫蘭
• 申請（專利權）人: 普羅諾瓦生物醫藥挪威公司
• 主分類號: C07C51/367
• 分類號: C07C51/367;C07C59/60
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

提供了2?((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)?二十碳?5,8,11,14,17?五烯基氧基)丁酸的制備方法。

本申請是中國發明專利申請(申請日：2014年2月27日；申請號：201480018978.9(國際申請號：PCT/IB2014/000954)；發明名稱：制備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸的方法)的分案申請。

本申請請求保護于2013年2月28日提交的美國臨時申請號61/770,601的優先權，將其全部內容引入本文作為參考。

技術領域

本公開涉及制備脂肪酸衍生物的方法。特別地，本公開涉及制備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)的方法

背景技術

多不飽和脂肪酸(PUFA)，例如EPA和DHA，對影響正常健康和慢性疾病的多種不同生理過程具有作用，這些生理過程例如血脂水平、心血管和免疫功能、胰島素作用、神經元發育及視覺功能的調控。一些多不飽和脂肪酸衍生物也已顯示出具有有益的生物學性質。

本公開提供了制備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)的新方法。這個化合物和其他類似化合物以及它們的合成公開于WO 2010/128401中，其概括性地描述了，脂肪醇可由天然存在的脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA))的羧酸酯通過還原劑(如氫化鋁鋰(LAH)或二異丁基氫化鋁(DIBAL-H))的還原作用直接制備。根據WO 2010/128401，該酸(3)是通過合成制備的，其中脂肪醇(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)被2-溴丁酸叔丁酯取代，且在隨后的步驟中，該叔丁基被除去，得到所需的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)。

上述方法具有多個缺點。它需要大量的試劑，無論是溶劑還是起始材料。并且由例如魚油制備的起始脂肪酸酯，尤其是高純化的EPA酯，是相當昂貴的。即使是被優化，上述由EPA乙酯(1)合成2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)提供了小于25％的總產率，其由5kg的EPA乙酯(純度≥97％)起始。因此，從商業角度來看，增加總產率以及降低所產生廢物的量顯然是非常有利的。另一個重要因素是，當該合成被放大時，實現最終產物所需的純度性質。由于大多數有機反應均產生副產物，因此希望得到能很容易地進行純化的產物。

本文提供的方法相比于WO 2010/128401中公開的方法減少試劑和溶劑的量并產生較少的廢物。此外，本方法以較高的總產率和提高的純度性質生產2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)。

應理解，正如所聲稱的，無論是上述概述還是以下詳述都僅是示例性和說明性的，且并不限定本公開。

發明詳述

本公開的特別方面將在下文中更為詳細地進行說明。本申請所使用且本文所闡述的術語和定義旨在表示本公開中的意義。

除非本文另有指明，單數形式的“一”、“一種(個)”及“該/此”包括復數的含義。

術語“近似”和“(大)約”表示與所提及的數字或數值幾乎相同。通常理解的是，本文所使用的“近似”和“(大)約”包括指定量、頻率或數值的±10％。

本公開涉及由式(I)的EPA衍生物制備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)的方法，其包括以下步驟：

a)將式(I)的EPA衍生物：