[發明專利]制備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸的方法

有效

• 申請號: 201710560959.4
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN107673964B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: T.斯克杰里特;R.霍夫蘭
• 申請（專利權）人: 普羅諾瓦生物醫藥挪威公司
• 主分類號: C07C51/367
• 分類號: C07C51/367;C07C59/60
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

1.從式(I)的EPA衍生物制備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)的方法，其包括以下步驟

a)將式(I)的EPA衍生物：

其中-C(＝O)X代表羧酸或羧酸酯，

通過還原劑的還原作用，還原成其對應的醇(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)

b)分離來自步驟a)中的醇(2)；

c)在3,5-二叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)的存在下，將步驟b)中分離的醇(2)與2-溴丁酸反應，形成2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)

d)將2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)從步驟c)中分離；和

e)任選地純化2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)。

2.權利要求1的方法，其中基團-C(＝O)X為羧酸，且式(I)化合物為二十碳五烯酸(EPA)。

3.權利要求1的方法，其中式(I)中的基團-C(＝O)X為羧酸酯。

4.權利要求3的方法，其中所述酯選自甲酯、乙酯和丙酯。

5.權利要求1的方法，其中所述式(I)的EPA衍生物為EPA乙酯(1)

6.前述權利要求中任一項的方法，其中所述還原劑選自氫化鋁鋰(LAH)、DIBAL-H(iBu₂AlH)和乙硼烷(B₂H₆)。

7.權利要求6的方法，其中所述還原劑為氫化鋁鋰(LAH)。

8.權利要求1-5中任一項的方法，其中步驟a)的反應是在四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃或其混合物的存在下進行的。

9.權利要求8的方法，其中步驟a)的反應是在四氫呋喃和甲苯的存在下進行的。

10.權利要求1的方法，其中步驟c)的反應是在堿的存在下進行的。

11.權利要求10的方法，其中所述堿選自NaOH、NaOEt、NaH和NaOtBu。

12.權利要求11的方法，其中所述堿為NaOtBu。

13.權利要求1-5或10-12中任一項的方法，其中步驟c)的反應是在溶劑的存在下進行的。

14.權利要求13的方法，其中所述溶劑選自二甲基甲酰胺、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、乙醚、二甲基亞砜、叔丁醇及其混合物。

15.權利要求14的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯及其混合物。

16.權利要求1的方法，其中步驟c)的反應是約3000ppm BHT的存在下進行的。

17.權利要求1-5或10-12中任一項的方法，其中在步驟c)中，將2-溴丁酸分一批或多批次加至反應混合物中。

18.權利要求12的方法，其中將NaOtBu作為在MTBE中的溶液加至反應混合物中。