[發明專利]一種D?甘露醇alpha晶型的制備方法

在審

• 申請號: 201710556286.5
• 申請日: 2017-07-10
• 公開（公告）號: CN107245027A
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發明（設計）人: 蘇偉怡;柳江曼;王洪海;李春利;賈娜
• 申請（專利權）人: 河北工業大學
• 主分類號: C07C29/76
• 分類號: C07C29/76;C07C29/78;C07C31/26
• 代理公司: 天津翰林知識產權代理事務所(普通合伙)12210
• 代理人: 趙鳳英

技術領域

本發明涉及一種D-甘露醇alpha晶型的制備方法，具體是以穩定的D-甘露醇beta晶型為原料，采用反溶析結晶的方法制備alpha晶型，屬于藥物多晶型制備、提純及控制領域。

背景技術

多晶型是同一物質可以形成不同結構晶體的一種現象，廣泛存在于固態有機藥物中，據統計市售80％的藥物中存在多晶型現象。同一藥物的不同晶型在溶解度、熱容、熔點、密度、硬度、晶體形態等理化性質方面有顯著差異，這不僅會影響產品后期的加工性能，更重要的是還會引起藥物的穩定性、溶出度、生物利用度等的質量差異，進而一定程度上影響藥物的療效和安全性。藥物多晶型現象的研究已經成為藥品質量日常控制及新藥劑型設計所不可缺少的重要組成部分。D-甘露醇(C₆H₁₄O₆)是一種天然的六元糖醇，廣泛應用于醫藥、食品、化工等領域，可用作腎病的治療藥；醫藥生產上也常被用作藥片的賦形劑及固體、液體的稀釋劑；在食品工業中可作為脫水劑、甜味劑使用。目前已確定D-甘露醇存在三種無水晶型：delta、alpha、beta，其中beta晶型為穩定晶型，alpha、delta為介穩晶型。

目前D-甘露醇alpha晶型主要以市售D-甘露醇beta晶型為原料來制備，主要的方法有：熔融結晶法、蒸發結晶法、鹽析結晶法、冷卻結晶法等。熔融結晶法不需要加入溶劑，操作溫度低，但其降溫速度不好控制，能耗高，連續化操作比較困難；蒸發結晶法操作簡單，但結晶速度緩慢，溶劑有毒性，對環境污染大；鹽析結晶法結晶溫度低，能耗低，但需要額外的回收設備來進行母液和鹽析劑的回收；冷卻結晶法能耗小，操作簡單，但冷卻速度及溫度均勻程度不好控制。D-甘露醇存在三種無水晶型，生產中常常得到三種晶型的混合物，純凈的單一介穩晶型較難得到。隨著藥物多晶型研究的進展，一種產物晶型純凈，操作簡單，能耗低的D-甘露醇alpha晶型生產方法的研究具有重要的意義。

發明內容

本發明針對當前D-甘露醇alpha晶型的制備工藝復雜、過程不穩定、產品晶型不純、污染環境，且連續化操作困難等不足，提供了一種D-甘露醇alpha晶型的制備方法。該方法首次采用反溶析結晶法，以市售D-甘露醇beta晶型為原料，以無水乙醇為溶析劑，通過控制結晶溫度、攪拌速率、溶液初始濃度及滴加時間等因素，制得D-甘露醇alpha晶型。該方法操作簡單、設備簡單、反應條件溫和、能耗低，并且能穩定得到純凈的alpha晶型產品，無水乙醇作為溶析劑綠色無污染。

本發明的技術方案為：

一種D-甘露醇alpha晶型的制備方法，包括以下步驟：

(1)將過濾后的D-甘露醇飽和溶液，置入第一反應器中恒溫保存；所述的D-甘露醇的晶型為beta晶型；飽和溶液的溫度為20℃至40℃；

(2)在第二反應器中加入溶析劑無水乙醇，保持-10℃至-5℃的恒定溫度，攪拌；

(3)將第一反應器中的D-甘露醇飽和溶液滴加到第二反應器中攪拌下的溶析劑中，滴加時間為10min～300min；滴加完成后保持溫度在-10℃至-5℃范圍內，繼續攪拌15min～60min，得到晶漿；

其中，體積比溶析劑：滴加的D-甘露醇飽和溶液＝2～3:1；

(4)反應結束后，將第二反應器中的晶漿過濾，濾餅真空干燥得到alpha晶型的D-甘露醇。

所述的步驟(2)中攪拌速率為250r/min-450r/min。

所述的步驟(3)中攪拌速率同步驟(2)中的攪拌速率相同。

所述的步驟(4)中真空干燥箱的真空度為0.05MPa至0.2MPa，干燥溫度為40℃至50℃，干燥時間為12h至30h。

與現有技術相比，本發明的有益效果：

本發明提出用無水乙醇作為溶析劑，采用反溶析結晶的方法制備D-甘露醇alpha晶型，實驗條件范圍寬，可穩定得到純凈的D-甘露醇alpha晶型，有助于解決多晶型藥物生產過程中由晶型混合導致的產品質量問題。具體體現在：

(1)首次采用反溶析結晶的方法，在所給的反應過程條件范圍內可以穩定得到D-甘露醇alpha晶型，且得到的晶體晶型純凈。如實施例1、2、3、4中得到的產品通過檢測拉曼和XRPD，得到的譜圖與晶體數據庫中的譜圖完全相同，說明得到的產品為純凈的D-甘露醇alpha晶型，沒有無定形和其他晶型摻雜，是純的單一alpha晶型。此外，產品形態為短針狀，后處理方便，過濾速率較冷卻結晶快。