[發(fā)明專利]抗菌性氨基糖苷類衍生物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710554247.1
• 申請(qǐng)日: 2017-07-07
• 公開（公告）號(hào): CN107868111A
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱孝云;蔣維平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 朱孝云
• 主分類號(hào): C07H15/236
• 分類號(hào): C07H15/236;C07H1/00;A61K31/7036;A61P31/04
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的氨基糖苷化合物，具體說來，涉及新穎慶大霉素衍生物、紫蘇霉素衍生物，和其制備方法，以及其作為治療劑或預(yù)防劑的用途。

技術(shù)背景

抗生素是由不同種類微生物(細(xì)菌、真菌、放線菌)產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，其抑制其它微生物的生長，并可能最終消滅它們。然而，常見用法常將術(shù)語抗生素?cái)U(kuò)展到包括合成抗菌劑，例如磺酰胺類和喹啉類，而其都不是微生物的產(chǎn)物。目前已鑒別出來的抗生素?cái)?shù)量擴(kuò)大到了數(shù)百種，并且其中有許多已發(fā)展到能夠用于治療感染性疾病的階段。各抗生素的物理、化學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)、抗菌譜和作用機(jī)制明顯不同。近年來，對(duì)細(xì)菌、真菌和病毒復(fù)制的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，已極大地促進(jìn)了對(duì)可干擾這些微生物的生命周期的化合物的合理開發(fā)。

存在大量天然抗生素，其包括氨基糖苷類，例如黃色霉素(kirromycin)、新霉素、巴龍霉素、硫鏈絲菌素等。這些抗生素是很強(qiáng)效的殺菌化合物，其結(jié)合小核糖體亞基的RNA。所述殺菌作用是通過以導(dǎo)致遺傳密碼錯(cuò)讀的方式結(jié)合細(xì)菌 RNA而介導(dǎo)。人們認(rèn)為，在翻譯完整膜蛋白期間的密碼錯(cuò)讀，產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)，而損害細(xì)菌細(xì)胞膜的屏障性質(zhì)。

目前，所有住院患者中有至少30％接受了一個(gè)或多個(gè)利用抗生素進(jìn)行的療程，而且數(shù)百萬可能致命的感染已得到治愈。同時(shí)，這些藥劑已變成執(zhí)業(yè)醫(yī)師可用藥劑中最濫用的藥劑。普遍使用抗微生物劑的一個(gè)結(jié)果是出現(xiàn)了耐抗生素的病原體，而此又已造成對(duì)新藥物需求日益增加。許多所述藥劑也已顯著地引起醫(yī)療成本的增長。當(dāng)最初測(cè)試新藥劑的抗微生物活性時(shí)，通常就確定了敏感性和抗藥性的型式。不幸的是，因?yàn)槲⑸镆堰M(jìn)化出本文所討論的使其能在抗生素存在下存活的巧妙改變的布置，所以此活性譜隨后會(huì)發(fā)生顯著程度的改變。耐藥性機(jī)制隨微生物和藥物的不同而不同。抗生素抗性的發(fā)展通常涉及可世代遺傳的穩(wěn)定的遺傳變化。引起細(xì)菌遺傳組成變的任何機(jī)制都可以運(yùn)作。雖然突變是常見的原因，但也可通過將遺傳物質(zhì)經(jīng)由轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化或結(jié)合而從一個(gè)細(xì)菌轉(zhuǎn)移到另一個(gè)細(xì)菌，獲得對(duì)抗微生物劑的抗性。

出于前述原因，盡管在此領(lǐng)域中已取得進(jìn)展，但仍需要具有抗耐藥菌活性的新穎化學(xué)實(shí)體。此外，為了加速藥物發(fā)現(xiàn)過程，需要新的合成氨基糖苷抗生素的方法，提供一組可能作為治療細(xì)菌感染的新藥的化合物。本發(fā)明滿足這些要求，并提供其它相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明詳述

簡單地說，本發(fā)明涉及具有抗菌活性的新穎氨基糖苷化合物，具體說來，涉及新穎慶大霉素C1a衍生物，包括其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和前藥；以及所述化合物用于治療細(xì)菌感染的用途。

I、化合物

本發(fā)明提供一種式(I)和/或式(II)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、前藥、溶劑化物或結(jié)晶形式。

其中：

R₁、R₂、R₃是任意氫、氨基、羥基、烷基取代氨基；

Q₁是H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CHDCH₃、C1-C6取代烷基；

Q₂是H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CDHCH₃、-CH₂CH₂OH、-CDHCH₂OH、-CDHCD₂OH、 -CD₂CH(OH)CH₂OH、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基、C1-C6氨基取代的烷基、C1-C6 氨基取代的環(huán)烷基、C1-C6羥基取代的烷基、C1-C6羥基取代的環(huán)烷基；

Q₂和Q₁至少有一個(gè)不為氫。

本發(fā)明提供的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組：

6′-N-(2-羥基乙基)-1-N-乙基慶大霉素C1a、

6′-N-(1-氘代-2-羥基乙基)-1-N-乙基慶大霉素C1a、

6′-N-(2-羥基乙基)-1-N-乙基紫蘇霉素、

6′-N-(1-氘代-2-羥基乙基)-1-N-乙基紫蘇霉素、

6′-N-(2-羥基乙基)-1-N-乙基慶大霉素B、