[發明專利]一種腺苷二磷酸核糖類化合物及其制備方法和生物活性

有效

• 申請號: 201710551938.6
• 申請日: 2017-07-07
• 公開（公告）號: CN109206464B
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 張亮仁;余沛霖;王克威;羅梟;李蒙;楊巍
• 申請（專利權）人: 北京大學;浙江大學
• 主分類號: C07H19/207
• 分類號: C07H19/207;C07H1/00;C07H1/04;A61K31/7076;A61P9/10;A61P25/28
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;鄭霞

本發明公開了一種腺苷二磷酸核糖化合物，其通式如(I)所示，其中各取代基定義詳見說明書。此外，本發明還公開了上述化合物的制備方法和用途，本發明的腺苷二磷酸核糖(ADPR)結構類似物具有特異性TRPM2抑制活性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一類新型的腺苷二磷酸核糖類化合物及其制備方法和生物活性，本發明公開的化合物具有特異性的TRPM2抑制活性，對其他TRP通道無作用。

背景技術

瞬時受體電位通道(Transient receptor potential channels,TRP channels)超家族是一類非選擇性陽離子通道(Nilius等,Genome Biol,2011,12:218)，其主要功能是作為細胞的感受器，感受包括傷害、味覺、溫度、化學刺激等環境變化(Patapoutian等,NatRev Drug Discov,2009,8:55；Nilius等,Rev Physiol Biochem Pharmacol,2013,164:1；Talavera等,Trends Neurosci,2008,31:287；Eijkelkamp等,Annu Rev Neurosci,2013,36:519)。

TRPM2(Transient receptor potential melastatin 2)通道是TRP超家族的一員，主要通透Ca²⁺等陽離子，廣泛表達于多種細胞并具有多種生理功能。作為細胞的活性氧物種(reactive oxygen species,ROS)感受器，TRPM2通道已經被證明與細胞凋亡、炎癥反應、溫度調節等一系列生理功能有重要聯系(Hara等,Mol Cell,2002,9:163；Luste等,NEngl J Med,1998,338:436；Song等,Science,2016,353:1393；Voets等,Handb ExpPharmacol,2014,223:729)。

活性氧物種ROS在細胞凋亡、腫瘤及慢性疼痛等病生理過程中起著重要的作用。TRPM2最重要的生理功能之一是作為生物體的ROS感受器，通道被ROS激活后，通過介導胞外的Ca²⁺內流而參與下游的各種正常和疾病生理過程。最早在2002年，Hara等人報道TRPM2參與了ROS誘導的細胞死亡，他們發現對細胞給予H₂O₂刺激，會激活TRPM2而引起細胞外的鈣離子和鈉離子內流，形成細胞內陽離子過載，導致細胞的死亡(Hara等,Mol Cell,2002,9:163)。Kaneko等人也發現，H₂O₂導致的小鼠大腦皮層神經元損傷是由TRPM2介導的，他們發現用H₂O₂處理過的神經元細胞，會由于胞外Ca²⁺持續內流而最終導致神經細胞的死亡(Kaneko等,J Pharmacol Sci,2006,101:66)。TRPM2通道在胰島β細胞里有豐富的表達，TRPM2通道通過調節胰島β細胞的Ca²⁺內流，對胰島素的分泌起著重要的作用(Jiang等,Expert OpinTher Targets,2010,14:973)。Tominaga課題組報道，人體的體溫協同細胞內的cADPR可以引起TRPM2通道調控的Ca²⁺內流，Ca²⁺內流是胰島β細胞及其他釋放胰島素細胞系釋放胰島素的必要條件之一(Togashi等,EMBO J,2006,25:1804)。TRPM2通道還能在ROS的作用下使細胞產生趨化因子，介導免疫細胞(如噬中性粒細胞)在炎癥部位積累，進而修復感染或受傷的區域(Luste等,N Engl J Med,1998,338:436)。此外，體溫調節也是TRPM2通道的重要功能，TRPM2溫度感受域是非疼痛溫覺(23℃～38℃)。人體的正常體溫處于TRPM2溫度感受的范圍，TRPM2特有的溫度感受域能幫助人體識別炎熱的環境，從而避免長期處于高熱環境導致身體機能損傷(Tan等,Nature,2016,536:460)。