[發(fā)明專利]一種扶安霉菌素骨架的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710550852.1
• 申請日: 2017-07-07
• 公開（公告）號: CN107235952B
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬飛霞;代義華;高栓虎
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號: C07D311/78
• 分類號: C07D311/78
• 代理公司: 上海藍(lán)迪專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

1.一種扶安霉菌素骨架的合成方法，其特征在于，以式1化合物為起始原料，經(jīng)過薗頭偶聯(lián)，脫除硅保護(hù)基兩步轉(zhuǎn)化得到式3化合物；同時以式4化合物為起始原料，經(jīng)過匹尼克氧化、甲酯化得到片段式6；式3化合物和式6化合物經(jīng)過薗頭偶聯(lián)，硅基保護(hù)酚羥基，選擇性脫除甲氧基，還原炔鍵得到式10化合物，隨后發(fā)生6π電環(huán)化，活化酚羥基與丙炔發(fā)生二次薗頭偶聯(lián)，脫除硅基保護(hù)基得到式12化合物，緊接著與式13化合物發(fā)生Ullmann偶聯(lián)，經(jīng)過甲基保護(hù)，匹尼克氧化，傅里德－克拉夫茨酰基化得到式16化合物，然后水解酯，與氨基酸縮合，金催化下水解炔鍵為酮，得到五甲氧基保護(hù)的扶安霉菌素骨架式18化合物；具體合成路線如下：

a)式1化合物在雙芐腈二氯化鈀、碘化亞銅做催化劑，三叔丁基四氟硼酸膦為配體，在甲苯和二異丙胺的混合溶劑中與三異丙基硅基乙炔于110℃溫度下反應(yīng)24小時，即可得到式2化合物；其中，式1化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式1化合物對應(yīng)適用范圍為10mL，其中，甲苯和二異丙胺的體積比為5︰1；其物質(zhì)的量的比為式1化合物︰雙芐腈二氯化鈀︰三叔丁基四氟硼酸膦︰碘化亞銅＝100︰7︰14︰5；

b)式2化合物在四氫呋喃作溶劑，四丁基氟化銨脫除硅基保護(hù)基，室溫反應(yīng)7個小時，即可得式3化合物；其中，式2化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式2化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其物質(zhì)的量的比為式2化合物︰四丁基氟化銨＝5︰6；

c)式4化合物在以乙腈和水作為混合溶劑，磷酸二氫鈉為緩沖劑，雙氧水還原副產(chǎn)物的條件下，亞氯酸鈉氧化作用下0℃反應(yīng)24個小時，發(fā)生匹尼克氧化，即得式5化合物；其中，式4化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式4化合物對應(yīng)適用范圍為10mL，其中，乙腈和水的體積比為5︰1；其物質(zhì)的量的比為式4化合物︰磷酸二氫鈉︰亞氯酸鈉︰雙氧水＝100︰23︰145︰150；

d)式5化合物在N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，碳酸鉀為堿，與硫酸二甲酯在室溫下反應(yīng)5個小時，即得式6化合物；其中，式5化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式5化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其物質(zhì)的量的比為式5化合物︰碳酸鉀︰硫酸二甲酯＝20︰10︰21；

e)式3化合物和式6化合物在以N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺為混合溶劑，雙三苯基膦二氯化鈀和碘化亞銅的催化作用下，于80℃反應(yīng)1個小時，發(fā)生薗頭偶聯(lián)，即得式7化合物；其中，式3化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；式6化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式6化合物對應(yīng)適用范圍為10mL，其中，N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的體積比為5︰1；其物質(zhì)的量的比為式3化合物︰式6化合物︰雙三苯基膦二氯化鈀︰碘化亞銅＝13︰10︰1︰2；

f)式7化合物在以二氯甲烷作為溶劑，三乙胺為堿的條件下，與三異丙基硅基三氟甲磺酸酯在0℃反應(yīng)3個小時，保護(hù)羥基得式8化合物；其中，式7化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式7化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其物質(zhì)的量的比為式7化合物︰三異丙基硅基三氟甲磺酸酯︰三乙胺＝2︰3︰4；

h)式8化合物在以二氯甲烷為溶劑，三氯化硼作用下選擇性的脫除酯羰基鄰位的甲氧基，在-78℃緩慢升至室溫的過程中，反應(yīng)1個小時，即得式9化合物；其中，式8化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式8化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其物質(zhì)的量的比為式8化合物︰三氯化硼＝10︰11；

i)式9化合物在以四氫呋喃為溶劑，鈀/硫酸鋇和喹啉的條件下，用氫氣作為還原劑，室溫下反應(yīng)0.5-2個小時，即得式10化合物；其中，式9化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式9化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其質(zhì)量的比為式9化合物︰鈀/硫酸鋇︰喹啉＝5︰1︰1；

j)式10化合物在以1,1-二氯乙烷作為溶劑，60℃水浴加熱，在500瓦功率的高壓汞燈照射下反應(yīng)8個小時發(fā)生6π電環(huán)化，隨后在N,N-二甲基甲酰胺溶液中與N-苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺反應(yīng)1個小時，活化酚羥基，即得到式11化合物；其中，式10化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式10化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其物質(zhì)的量的比為式10化合物︰N-苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺＝1︰1；

k)式11化合物以N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺為混合溶劑，雙三苯基膦二氯化鈀和碘化亞銅的催化作用下，于80℃與丙炔反應(yīng)9個小時，發(fā)生薗頭偶聯(lián)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物，隨后與四丁基氟化銨三水化合物反應(yīng)，脫除硅基保護(hù)基，即得式12化合物；其中，式11化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式11化合物對應(yīng)適用范圍為10mL，其中，N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的體積比為1︰1；其物質(zhì)的量的比為式11化合物︰雙三苯基膦二氯化鈀︰碘化亞銅︰丙炔︰四丁基氟化銨三水化合物＝5︰1︰1︰10︰5；

l)式12化合物與式13化合物在N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，碳酸銫作為堿，溴化亞銅作為催化劑，120℃高溫下反應(yīng)2個小時，發(fā)生烏爾曼反應(yīng)，即得到式14化合物；其中，式12化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；式13化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式12化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其物質(zhì)的量的比為式12化合物︰式13化合物︰碳酸銫︰溴化亞銅＝2︰3︰3︰1；

m)式14化合物在丙酮為溶劑，碳酸鉀為堿，與硫酸二甲酯在70℃下反應(yīng)2個小時，即得到式15化合物；其中，式14化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式14化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其物質(zhì)的量的比為式14化合物︰碳酸鉀︰硫酸二甲酯＝1︰2︰4；

n)式15化合物在二甲亞砜和水作為混合溶劑，亞氯酸鈉氧化作用下，于0℃反應(yīng)3個小時，得到匹尼克氧化的產(chǎn)物，隨后溶解在二氯甲烷溶液中，與草酰氯和催化量的N,N-二甲基甲酰胺作用，在0℃下反應(yīng)50分鐘得到苯甲酰氯產(chǎn)物；緊接著溶解在六氟異丙醇中，在室溫下反應(yīng)9個小時，即得到式16化合物；其中，式15化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式15化合物對應(yīng)適用范圍為10mL，其中，二甲亞砜和水的體積比為5︰1；其物質(zhì)的量的比為式15化合物︰亞氯酸鈉︰草酰氯︰N,N-二甲基甲酰胺＝10︰29︰20︰5；

o)式16化合物在四氫呋喃、甲醇和水的混合溶劑中，與氫氧化鈉作用，在70℃反應(yīng)10個小時，水解甲酯為甲酸，即得到苯甲酸化合物；隨后在N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，三乙胺為堿，在卡特縮合劑作用下與2-甲基-L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽發(fā)生縮合反應(yīng)，于室溫下反應(yīng)9個小時，即得到式17化合物；其中，式16化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式16化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其物質(zhì)的量的比為式16化合物︰三乙胺︰卡特縮合劑︰2-甲基-L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽＝10︰90︰15︰52；

p)式17化合物在二氯甲烷為溶劑，三苯基膦金三氟甲烷磺酸酯為催化劑，在室溫下反應(yīng)0.5個小時，水解炔鍵為酮，三氟甲磺酸質(zhì)解金配合物，即得到式18化合物；其中，式17化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾式17化合物對應(yīng)適用范圍為10mL；其物質(zhì)的量的比為式17化合物︰三苯基膦金三氟甲烷磺酸酯︰三氟甲磺酸＝10︰1︰10。