[發明專利]一種扶安霉菌素骨架的合成方法

有效

• 申請號: 201710550852.1
• 申請日: 2017-07-07
• 公開（公告）號: CN107235952B
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 馬飛霞;代義華;高栓虎
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D311/78
• 分類號: C07D311/78
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

本發明公開了一種扶安霉菌素骨架的合成方法，該方法以式1化合物為起始原料，經過薗頭偶聯反應，脫除硅保護基兩步轉化得到式3化合物。同時以式4化合物為起始原料，經過匹尼克氧化、甲酯化得到式6化合物。式3化合物和式6化合物經過薗頭偶聯反應，硅基保護酚羥基，選擇性脫除甲氧基，還原炔鍵，6π電環化，活化酚羥基發生二次薗頭偶聯反應，脫除硅基保護基，烏爾曼反應，甲基保護，匹尼克氧化，傅里德－克拉夫茨?；?，水解酯，與氨基酸縮合，金催化下水解炔鍵為酮得到五甲氧基保護的扶安霉菌素，實現了扶安霉菌素骨架的合成。該合成路線設計合理，原料廉價易得，操作簡單易行，關鍵反應中間體易修飾，利用該方法可以實現多種多環型呫噸酮類天然產物的合成研究。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體地說是一種合成扶安霉菌素骨架的合成方法。

背景技術

扶安霉菌素是屬于呫噸酮類天然產物中的多環型結構的類型。從海洋鏈霉菌屬中分離出的扶安霉菌素骨架對結腸癌細胞和胃癌細胞表現出良好的細胞毒性，其IC₅₀值達到0.8μM(Dong-Chan Oh et.al.,J.Nat.Prod.,2015,78,524–529)。扶安霉菌素天然產物結構主要包括一個呫噸酮環和一個手性氨基酸片段，因此合成該天然產物的難點也在于呫噸酮的構建和手性氨基酸的引入。其結構如下：

目前還沒有對扶安霉菌素天然產物的全合成報道。而作為和扶安霉菌素具有類似結構的天然產物濃褐霉素A₁、A₂，是1986年Omura小組首次從鏈霉菌屬Streptomycescervinus分離得到的多環型天然產物，并于1986年被該小組鑒定出其結構(Omura,S.,J.Am.Chem.Soc.,1986,108,6088)。目前，T.Ross Kelly小組和Goverdhan Metha小組完成了對濃褐霉素A₁、A₂的全合成報道。其結構如下：

其合成路線如下：

T.Ross Kelly小組的合成路線：

1989年T.Ross Kelly小組完成對該分子的首次全合成(T.Ross Kelly,Christopher T.Jagoe,Qun Li J.Am.Chem.Soc.,1989,111,4522-4524)，作者采用匯聚式路線，首先由雙碘代的對苯醌和多取代的苯酚發生S_N2取代反應，隨后發生分子內的傅里德－克拉夫茨酰反應構建EFG環。ABC環是以保護的3-羥基苯乙醇出發，在其鄰位引入叔丁基酰胺基團，緊接著發生兩次的金屬化作用，增碳后酸性條件下關環得到異香豆素，與乙醇胺發生增環反應得到含有惡唑烷的三環化合物，ABC環與EFG環發生分子間的赫克反應后，在光照條件通過6π電環化實現天然產物濃褐霉素A₂的合成。

Kelly小組的合成路線簡短，合成效率良好，但是反應原料和試劑涉及有害危險品，反應步驟不易操作，不易放大化，同時該合成得到的是消旋的天然產物，因此不能夠成為高效合成天然產物濃褐霉素的最優方法。

Goverdhan Metha小組的合成路線：

而Goverdhan Metha小組也采用與Kelly小組相似的匯聚式合成路線。先構建EFG環，在通過維蒂希反應實現EFG環和C環片段的偶聯，最后通過構建惡唑烷環實現天然產物濃褐霉素A₂的合成。

Metha小組的合成路線不夠新穎，合成效率低下，尤其是6π電環的反應產率很低，不利于反應的大量制備。同時該合成得到的是也是消旋的天然產物，因此不能夠成為高效合成天然產物濃褐霉素的最優方法。

綜上所述，在上述天然產物的合成中，存在以下問題：