[發(fā)明專(zhuān)利]一類(lèi)吡啶并三氮唑化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710549928.9
• 申請(qǐng)日: 2017-07-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107474046B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳少瑜;呂琳;張輝武;田楠楠;莊宇鑫;馬韻詞;陳凱;劉馨;黨文政
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝;舒勝英

1.吡啶并三氮唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述吡啶并三氮唑化合物選自以下任意一種結(jié)構(gòu)：

2.權(quán)利要求1所述吡啶并三氮唑化合物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

(1)在三氯氧磷溶劑中，將式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物加熱回流反應(yīng)，制備式(Ⅴ)化合物；

(2)在乙醇溶劑中，加入催化劑和還原劑，將式(Ⅴ)化合物加熱回流反應(yīng)，制備式(Ⅱ)化合物；

(3)將式(Ⅱ)化合物分別與R1～R20所示化合物進(jìn)行縮合酰化反應(yīng)，分別得權(quán)利要求1所述的化合物A₀₁～A₂₀；

其中，式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)的結(jié)構(gòu)式分別如下：

R1～R20所示化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：制備方法具體步驟為：

(1)在三氯氧磷溶劑中，在通氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物加熱回流反應(yīng)8～12小時(shí)，加熱溫度為100～120℃，分離純化產(chǎn)物獲得式(Ⅴ)化合物；

(2)在乙醇溶劑中，加入催化劑和還原劑，攪拌均勻后，加入式(Ⅴ)化合物，加熱至70～90℃，回流反應(yīng)3～5h，反應(yīng)結(jié)束后分離純化，獲得式(Ⅱ)化合物；

(3)在甲苯溶劑中，將R1～R20所示化合物分別與二氯亞砜加熱至回流反應(yīng)2.5～3.5小時(shí)，獲得酰氯，備用；在二氯甲烷溶劑中，加入式(Ⅱ)化合物和催化劑，攪拌均勻后，加入酰氯，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，分別生成化合物A₀₁～A₂₀。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，分離純化的具體操作為：反應(yīng)結(jié)束后，蒸除三氯氧磷溶劑，攪拌下將反應(yīng)液倒入冰水中，析出棕灰色固體，過(guò)濾，烘干。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，催化劑為鐵粉，還原劑為飽和氯化銨水溶液，分離純化的具體操作為：反應(yīng)結(jié)束后，蒸除乙醇溶劑，加水，調(diào)節(jié)pH至8.5～9.5，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，水洗，鹽水洗，干燥過(guò)濾蒸干，乙酸乙酯沖洗，過(guò)濾，得土灰色固體，烘干。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，回流反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，旋蒸除去甲苯溶劑和二氯亞砜，用二氯甲烷溶解酰氯，備用。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，催化劑為DIPEA，生成的A₀₁～A₂₀化合物采用柱層析純化。

8.權(quán)利要求1所述的吡啶并三氮唑化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備SMO蛋白抑制劑中的應(yīng)用。

9.權(quán)利要求1所述的吡啶并三氮唑化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤制劑中的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腫瘤為結(jié)腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于：所述非小細(xì)胞肺癌為肺腺癌、肺鱗癌、肺大細(xì)胞癌。