[發明專利]一類吡啶并三氮唑化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710549928.9
• 申請日: 2017-07-07
• 公開（公告）號: CN107474046B
• 公開（公告）日: 2019-08-27
• 發明（設計）人: 吳少瑜;呂琳;張輝武;田楠楠;莊宇鑫;馬韻詞;陳凱;劉馨;黨文政
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝;舒勝英

本發明公開了一類吡啶并三氮唑化合物及其制備方法和應用。發明人經過長期深入研究，制備了一類具有SMO靶點抑制活性的化合物A₀₁～A₂₀，屬于一類吡啶并三氮唑化合物，通過分子對接實驗，可以看出本發明化合物可以能夠與標靶蛋白SMO形成強有力的結合作用；并且對多種腫瘤具有優良的抑制作用，有望用于制備SMO靶點抑制劑及抗腫瘤藥物。本發明化合物制備方法工藝簡單，用時短，大大降低藥物的成本，適合大規模生產。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，更具體地涉及一類吡啶并三氮唑化合物及其制備方法和應用。

背景技術

隨著人口老齡化、生態環境日趨惡劣和不健康生活方式等原因的增多，我國腫瘤的發病率持續上升，腫瘤已經成為不可回避的嚴重威脅生命的重要原因之一。這使得抗腫瘤藥物的研發始終是藥物研發最活躍的領域。傳統的化療藥物基本都是細胞毒藥物，由于選擇性低、在殺傷腫瘤細胞的同時，導致正常組織和細胞也受到損害。隨著對腫瘤發生發展研究的深入，隨著藥物研發與生命科學的前沿技術如基因組學、蛋白質組學、生物芯片、生物信息學的緊密結合，腫瘤領域的新藥研發已經從傳統的化療藥物逐漸轉向靶向藥物。所謂靶向藥物是針對腫瘤發生發展過程中特定的分子設計的藥物，他們是能選擇性殺傷腫瘤細胞，而不會波及腫瘤周圍的正常組織的藥物，具有高選擇性、毒性小等特征。靶向藥物的研發已經成為目前抗腫瘤藥物研發的熱點之一。其中在許多腫瘤中異常活化的刺猬信號通路(Hedgehog，HH)中關鍵靶點抑制劑的研發越來越受到重視。

Hedgehog信號通路主要參與細胞信號轉導，具有高度保守性，最初是由Wieschaus和Nusslein-Volhard在對果蠅進行突變體篩選時發現的，由于Hedghog基因突變會導致果蠅幼蟲體出現許多形似受驚刺猬的刺突，故命名為“刺猬”基因(Hedgehog)。隨后對其深入研究發現，Hedgehog信號通路在哺乳動物中也存在，主要是由Hedgehog配體，跨膜蛋白受體Patched，Smoothened(SMO)蛋白及下游轉錄因子Gli蛋白組成。通過對其功能研究表明，Hedgehog信號通路的異常激活在許多惡性腫瘤發生發展中起著重大作用，因此Hedgehog信號通路的靶向抑制劑可用于抑制惡性腫瘤的增殖與轉移。在Hh信號通路中，Hh配體、SMO蛋白和Gli轉錄因子都可以成為靶向抗腫瘤小分子化合物的靶點，其中SMO蛋白在信號通路中具有樞紐作用，成藥性最好，所以SMO蛋白已經成為小分子化合物的熱門靶點。

目前雖然SMO蛋白靶點小分子化合物層出不窮，但僅有基因泰克公司的Vismodegib和諾華公司的Sonidegib作為Hh通路SMO蛋白的抑制劑在美國成功上市并用于臨床的腫瘤靶向治療，但這兩個僅有的SMO靶點抑制劑在臨床應用中發現有嚴重的不良反應，并出現了耐藥，目前我國還沒有具有自主知識產權的SMO靶點抑制劑進入臨床研究，因此新型的SMO靶點小分子化合物并應用于臨床是非常重要的。

發明內容

本發明的目的在于提供一類吡啶并三氮唑化合物及其制備方法和應用。

本發明所采取的技術方案是：

吡啶并三氮唑化合物或其藥學上可接受的鹽，所述吡啶并三氮唑化合物選自以下任意一種結構：

吡啶并三氮唑化合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)在三氯氧磷溶劑中，將式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物加熱回流反應，制備式(Ⅴ)化合物；

(2)在乙醇溶劑中，加入催化劑和還原劑，將式(Ⅴ)化合物加熱回流反應，制備式(Ⅱ)化合物；

(3)將式(Ⅱ)化合物分別與R1～R20所示化合物進行縮合酰化反應，分別得權利要求1所述的化合物A₀₁～A₂₀；