[發明專利]吡唑并嘧啶類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201710548070.4
• 申請日: 2017-07-06
• 公開（公告）號: CN109206426B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 劉學軍;李云飛;程吉;李春麗;洪輝意;陳曉冬
• 申請（專利權）人: 上海復星星泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;巨靜

本發明公開了一種吡唑并嘧啶類化合物的制備方法。本發明提供的吡唑并嘧啶類化合物的制備方法，包含以下步驟，有機溶劑中，在堿和水的作用下，將如式1所示化合物和如式2所示化合物進行如下所示的酰胺化反應，即可；所述的堿選自磷酸類鉀鹽、磷酸類鈉鹽、醋酸鈉、醋酸鉀、檸檬酸鈉和檸檬酸鉀中的一種或多種。該方法易于操作、反應條件溫和、純度好、收率高，更適于工業化生產。

技術領域

本發明涉及吡唑并嘧啶類化合物的制備方法。

背景技術

依魯替尼，英文名為Ibrutinib，化學名稱：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。依魯替尼由美國Pharmacyclics和美國強生(JohnsonJohnson)研發，于2013年11月13日獲美國FDA批準上市，之后于2014年10月21日獲EMA批準上市，由Pharmacyclics在美國上市銷售，由強生在歐洲上市銷售，商品名均為Imbruvica。

專利申請WO2016115356中公開了一種依魯替尼及其中間體1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-氯丙烷-1-酮的制備方法，如反應式1所示：

反應式1：

該方法使用3-氯丙酰氯作為酰胺化試劑，以無機堿碳酸氫鈉(NaHCO₃)水溶液作為縛酸劑，得到中間體不經分離，在堿的作用下發生消除反應生成目標化合物依魯替尼。此方法3-氯丙酰氯的用量對雜質產生有較大影響。該方法中，3-氯丙酰氯需要分批加入，首先加入0.9當量3-氯丙酰氯，然后根據中控結果補加計算量的3-氯丙酰氯。如果一次性加入過量3-氯丙酰氯，可能會使得嘧啶胺酰胺化雜質含量增加，并難以去除。雜質難以控制，使得產品質量控制風險增加，生產成本提高，不適于工業化生產。該方法中，第一步純度98％，收率為87％，第二步收率80％，純度未提及。

專利申請WO2016170545中公開了一種依魯替尼及其中間體1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-氯丙烷-1-酮的制備方法，如反應式2所示：

反應式2：

該方法使用3-氯丙酰氯作為酰胺化試劑，以有機堿三乙胺(TEA)或者二異丙基乙基胺(DIPEA)作為縛酸劑，中間體以石油醚進行結晶純化；酰胺化中間體繼續在堿的作用下發生消除反應生成目標化合物依魯替尼。此方法酰胺化步驟反應溫度為-40～-45℃，對設備要求較高，增加生產成本及安全風險。另外，酰胺化中間體需要進行結晶分離，但是分離純度并不理想，不僅增加了額外的工藝操作，還降低了收率，不適于工業化生產。該方法中，第一步收率72％，純度91％。第二步收率32％，純度99％。

因此，如何提供一種成本低、易于操作、反應條件溫和、純度好、收率高的更適于工業化生產的依魯替尼及其中間體的制備方法，是本領域的研發難點。

發明內容

本發明要解決的技術問題是為了克服現有技術中制備依魯替尼及其中間體過程中酰胺化反應對條件要求苛刻，操作難度大，收率低的問題，從而提供了一種吡唑并嘧啶類化合物的制備方法。該方法易于操作、反應條件溫和、純度好、收率高，更適于工業化生產。

本發明主要是通過以下技術方案解決上述技術問題的。

本發明提供了一種如式3所示化合物的制備方法，其包含以下步驟，有機溶劑中，在堿和水的作用下，將如式1所示化合物和如式2所示化合物進行如下所示的酰胺化反應，即可；