[發明專利]一種α?卡波林類化合物的合成方法

在審

• 申請號: 201710546737.7
• 申請日: 2017-07-06
• 公開（公告）號: CN107216328A
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 周孟;廖祥明;劉琴;李芮;張榮紅;張寶;廖尚高;徐國波;何迅;李靖;李勇軍;王永林
• 申請（專利權）人: 貴州醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 貴陽派騰陽光知識產權代理事務所(普通合伙)52110
• 代理人: 谷慶紅

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種α-卡波林類化合物的合成方法。

背景技術

卡波林(carboline)又稱咔啉、二氮雜芴，是吡啶環與吲哚的吡咯環稠合的雜環化合物。目前有4種異構體，其中2-咔啉又稱α-咔啉、α-卡波林，其天然產物具有抗炎、殺菌、細胞毒性、抗癌特性物活性、中樞神經及心血管系統活性等一系列生物活性。

α-卡波林的合成路線已有數種情況見于報道。1924年Robinson等人首次報道的改良的Graebe-Ullmann法合成α-卡波林，即將鄰苯二胺和2-氯吡啶在乙醇中加熱到140℃耦合，再由鹽酸提供酸性環境下與亞硝酸反應轉化成重氮化三唑中間體，最后在磷酸作用下加熱到200℃釋放N₂并生成α-卡波林(見合成路線Ⅰ)，目前該方法已多次被用于合成α-卡波林。然而，改良的 Graebe-Ullmann法最后環化成α-卡波林需在200℃下才能進行，反應條件較為苛刻，且該步反應產率僅為35％。

另外，自改良的Graebe-Ullmann法被公開到現在，一系列α-卡波林的合成策略逐漸被公布，比如Diels-Alder法、過渡金屬催化法等。Diels-Alder 法是一種強大的芳雜環系統及芳香系統形成碳-碳鍵的合成工具，已被納入為合成α-卡波林戰略的一部分；以Molina等人合成含有取代基的α-卡波林為例，該法以碳二亞胺作為二烯和雙烯合成α-卡波林類化合物，經過串聯的分子內的雜Dielse-Alder加成/芳構化過程(見合成路線Ⅱ)；該法雖然合成步驟少，但試劑昂貴、起始原料難以準備。過渡金屬及其鹽對大多數耦合和環化反應具有催化作用，其催化碳碳鍵、碳氮鍵的形成可用于合成α-卡波林，該法即過渡金屬催化法；以Achab等人合成α-卡波林類化合物為例，其合成方案(見合成路線Ⅲ)，該法雖然產率高，但原料及催化劑昂貴，且第一步反應產率變化較大，反應環境不好控制。

王媛等在《α-咔啉類GSK-3β抑制劑的合成、活性評價和分子對接研究》(化學學報Acta Chim.Sinica 2012,70,1974-1978)一文中公開了α-咔啉類化合物具有多種生物活性，該文報道的合成方法為：以苯并三氮唑和2-氯吡啶為原料,通過改良的Graebe-Ullmann反應,在多聚磷酸(PPA)催化下成環得到α-咔啉；然后采用Buchwald-Hartwig偶聯反應，Pd₂(dba)₃作為催化劑,X-Phos 為配體,采用弱堿K2CO3/叔丁醇的堿/溶劑組合或t-BuOK/甲苯的堿/溶劑組合,合成了9個4位取代的α-咔啉胺類衍生物。該合成方法首先是分段合成α- 咔啉和α-咔啉胺類衍生物，即先獲得α-咔啉，再合成關鍵中間體4-氯-α-咔啉，然后再偶聯獲取其衍生物，操作復雜；其次α-咔啉的合成是以苯并三氮唑和 2-氯吡啶為原料，起始原料苯并三氮唑進口價格較高且某些形狀并不好溶解，而國內生產由于環保原因，產量大幅度減少且價格與進口相接近，另外整個反應過程也較長。

因此，雖然目前α-卡波林合成的方案較多，但尚存在一些缺陷，如產率低、試劑昂貴、起始原料難以準備或獲得、或缺乏靈活性、反應條件苛刻等。迫切需要一種靈活性強、選擇性高、原料成本低且容易獲得、反應條件溫和的合成方法，解決現在存在的問題，并使α-卡波林類化合物的合成適用于工業化的大生產。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種α-卡波林類化合物的合成方法。

具體地，本發明是由以下技術方案實現的：

一種α-卡波林類化合物的合成方法，合成路線如下：

R₁、R₂獨立地為單取代或多取代的質子、鹵素、不同長度的直鏈烷基或環烷基、不同取代基取代的苯基或芳烷基；X獨立地為F、Cl、Br、I等鹵素原子。

其中，第一步，化合物Ⅳ的合成路線如下：

所述催化劑為Ni、Pd、Cu或CuI；