[發(fā)明專利]一種α?卡波林類化合物的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710546737.7
• 申請(qǐng)日: 2017-07-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107216328A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周孟;廖祥明;劉琴;李芮;張榮紅;張寶;廖尚高;徐國(guó)波;何迅;李靖;李勇軍;王永林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 貴陽(yáng)派騰陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)52110
• 代理人: 谷慶紅

1.一種α-卡波林類化合物的合成方法，合成路線如下：

R₁、R₂獨(dú)立地為單取代或多取代的質(zhì)子、鹵素、不同長(zhǎng)度的直鏈烷基或環(huán)烷基、不同取代基取代的苯基或芳烷基；X獨(dú)立地為F、Cl、Br、I等鹵素原子。

2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物Ⅳ的合成路線如下：

所述催化劑為Ni、Pd、Cu或CuI；

堿選自無(wú)機(jī)堿：Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOH、KOH、NaH、KH、NaNH₂，或有機(jī)堿：甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、NaOCH₃、KOCH₃、t-BuOK、t-BuONa、LDA。

3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物Ⅴ的合成路線如下：

所述還原劑為氯化亞錫、鐵粉-氯化胺、硫化鈉、鈀碳-氫氣、氫碘酸或水合肼。

4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物Ⅵ的合成路線如下：

所述HX為無(wú)機(jī)酸，選自氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、次碘酸、次氯酸、次溴酸、次磷酸、次硫酸、碘酸、氟硼酸、高氯酸、高錳酸、高鐵酸、高碘酸、高溴酸、硫酸、磷酸或硝酸。

5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：合成步驟如下：

(1)偶聯(lián)反應(yīng)：將鄰硝基苯胺或其衍生物和吡啶衍生物溶于反應(yīng)溶劑中，加入催化劑、除酸劑，將混合物在100-140℃溫度下反應(yīng)3-30小時(shí)，冷卻，加水溶解，有機(jī)溶劑萃取，水洗，干燥，濃縮，純化得中間化合物Ⅳ；

(2)還原反應(yīng)：將中間化合物Ⅳ溶于反應(yīng)溶劑中，加入還原劑，將混合物在60-100℃溫度下反應(yīng)2-8小時(shí)，冷卻，加水溶解，調(diào)PH，過(guò)濾，萃取，干燥，濃縮，純化，得到中間化合物Ⅴ；

(3)重氮化反應(yīng)：在-10-0℃條件下，中間化合物Ⅴ溶于反應(yīng)溶劑中，加入亞硝酸鈉、無(wú)機(jī)酸，反應(yīng)3-8小時(shí)，加水溶解，過(guò)濾，萃取，干燥，濃縮，純化，得到中間化合物Ⅵ；所述反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或乙腈；

(4)環(huán)化反應(yīng)：在100-180℃溫度下，焦磷酸或多聚磷酸置于反應(yīng)器中，加入化合物Ⅵ，反應(yīng)0.5-1小時(shí)，加水溶解，過(guò)濾，萃取，干燥，濃縮，純化，即得目標(biāo)化合物Ⅰ。

6.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)所述反應(yīng)溶劑為DMF、DMSO、甲苯中任意一種；所述催化劑為Ni、Pd、Cu、CuI中任意一種，用量與鄰硝基苯胺或其衍生物的摩爾比為1:2-8。

7.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)所述除酸劑選自無(wú)機(jī)堿：Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOH、KOH、NaH、KH、NaNH₂，或有機(jī)堿：甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、NaOCH₃、KOCH₃、t-BuOK、t-BuONa、LDA中的任意一種，用量與鄰硝基苯胺或其衍生物的摩爾比為0.2-2。

8.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)所述反應(yīng)溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、DMF、DMSO中任意一種；所述還原劑為氯化亞錫、鐵粉-氯化胺、硫化鈉、鈀碳-氫氣、氫碘酸、水合肼中任意一種，用量與中間化合物Ⅳ的摩爾比為3-8:1。

9.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：步驟(4)所述焦磷酸或多聚磷酸的用量與中間化合物Ⅵ的體積(mL)摩爾比為3-6:1。

10.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：α-卡波林類化合物2-甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的制備步驟如下：

(1)偶聯(lián)反應(yīng)：將鄰硝基苯胺和2,5-二溴-6甲基吡啶溶于反應(yīng)溶劑DMF中，加入催化劑5％Pd/C、除酸劑t-BuOK，在120℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，冷卻，加水溶解，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，萃取液依次用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，得反應(yīng)中間化合物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶；

(2)還原反應(yīng)：將2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于反應(yīng)溶劑中，加還原劑SnCl₂，將混合物在80℃下攪拌回流1.5小時(shí)，冷卻，加水溶解，用K₂CO₃調(diào)PH＝9，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，得中間化合物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶；

(3)重氮化反應(yīng)：2-(2-氨基基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于EtOH中，加NaNO₂，濃HCl，攪拌反應(yīng)3h，加水溶解，用K₂CO₃調(diào)pH＝9，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化得到中間化合物1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑；

(4)環(huán)化反應(yīng)：在160℃下，取多聚磷酸置于反應(yīng)器中，將1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑加入，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，加水溶解，用K₂CO₃調(diào)pH＝9，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，即得目標(biāo)化合物2-甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚。