[發明專利]2，3-二氫吡咯環的合成方法

有效

• 申請號: 201710536483.0
• 申請日: 2017-07-04
• 公開（公告）號: CN107235886B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 肖華;孔祥文;劉麗華
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: C07D207/48
• 分類號: C07D207/48;C07D405/04
• 代理公司: 合肥國和專利代理事務所(普通合伙) 34131
• 代理人: 孫永剛

本發明公開了一種采用對甲苯磺酰亞胺與雙取代聯烯在膦類催化劑條件下合成出2，3?二氫吡咯環化合物的方法。本發明是一種便捷的無需金屬試劑參與的合成2，3?二氫吡咯環化合物的途徑，所得到氫化吡咯產物是一些生物活性分子中常見的基本結構，具有潛在的藥物化學研究價值。該合成2，3?二氫吡咯方法所需條件溫和、所用原料簡單易得，可以方便的制備2位不同取代的2，3?二氫吡咯化合物。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成領域，確切地說是一種利用磺酰亞胺與αγ雙取代聯烯酸酯合成2，3-二氫吡咯環及其衍生物的方法。

背景技術

2，3-二氫吡咯及其衍生物是眾多具有藥用價值的藥物分子和天然產物的基本結構單元，是一類重要的醫藥中間體結構，例如spirotryprostatin B是從海洋真菌Aspergillus分離得到的細胞周期抑制劑，臨床應用廣泛的培南類的β內酰胺類抗生素，以及非洲褐蟻毒腺分泌物的活性成分myrmicarin 430A等均含有2，3-二氫吡咯環的結構片段。

其衍生物還廣泛應用于高分子材料、新材料、食品等領域，由于2，3-二氫吡咯環結構在眾多生物活性分子中普遍存在，其合成方法也吸引了人們的關注，文獻報導的方法多為金屬催化的氮雜環丙烷與炔烴的環加成反應或張力環丙烷與胺類化合物的成環反應，以及金屬催化下的分子內串聯關環反應等。常溫、不使用金屬催化劑、快速高效合成2，3-二氫吡咯環的方法還較少，尤其是操作簡單，一步合成2， 3-二氫吡咯環及其衍生物的方法報道有待開發。

發明內容

本發明的目的在于提供一種利用亞胺與雙取代聯烯在反應條件溫和，不使用金屬催化劑，常溫下高效快速的制備吡咯環的方法。

本發明的2，3-二氫吡咯環的合成方法，其是采用對甲苯磺酰亞胺與雙取代聯烯在膦類催化劑條件下合成出2，3-二氫吡咯環化合物。

上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述對甲苯磺酰亞胺為芳基或烷基取代的對甲苯磺酰亞胺，如式Ⅰ所示，R為芳基或烷基，所述芳基取代的對甲苯磺酰亞胺包括(E)-N-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺、(E)-N-鹵代亞芐基-4- 甲基苯磺酰胺、(E)-N-甲氧基亞芐基-4-甲基苯磺酰胺、式Ⅲ以及其衍生物；所述烷基取代的對甲苯磺酰亞胺包括式Ⅳ所示化合物以及以式Ⅳ所示化合物為母核結構的衍生物。

上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述雙取代聯烯為α，γ雙取代聯烯酸酯，如式Ⅱ。

上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述膦類催化劑為三苯基膦、三丁基膦、三環己基膦、三對甲氧基三苯基膦、三對氟三苯基膦中的至少一種。

上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述對甲苯磺酰亞胺與雙取代聯烯的摩爾比為1:1.5-3，膦類催化劑與對甲苯磺酰亞胺的摩爾比為 0.5-1.5:1。

上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述雙取代聯烯可通過如下常用方法合成得到(Silong Xu,Lili Zhou,Renqin Ma,Haibin Song and Zhengjie He.“Phosphine-Mediated Stereoselective Reductive Cyclopropanation ofα-Substituted Allenoates with Aromatic Aldehydes(J).”Org.Lett.,2010,12(3),pp544–547)，具體操作如下：在極性溶劑中如乙酸乙酯、二氯甲烷中三苯基膦與溴代乙酸乙酯合成中間體，再在KOH水溶液(10g 氫氧化鉀+120ml蒸餾水)中下脫去溴化氫形成磷葉立德，磷葉立德再與溴乙酸乙酯在三氯甲烷中加熱回流后除去溶劑，再加入丙酰氯和三乙胺常溫下在二氯甲烷中完成αγ雙取代聯烯酸酯的合成。