[發明專利]一種丹皮酚乙酸類化合物、其制備方法及醫藥用途

有效

• 申請號: 201710535782.2
• 申請日: 2017-07-03
• 公開（公告）號: CN107141268B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 何黎琴;柏志偉;聶小琴
• 申請（專利權）人: 何黎琴
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;A61K31/4453;A61K31/495;A61P7/02;A61P9/10;A61P3/06
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本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種丹皮酚乙酸類化合物及其制備方法和在制藥中的應用。該類化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制備心腦血管疾病的治療藥物。本發明還涉及這類化合物的制備方法。

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及丹皮酚乙酸類化合物。該類化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制備預防和治療心腦血管疾病的藥物，如抗血小板藥物、抗血栓藥物、降血脂藥物、抗動脈粥樣硬化藥物。本發明還涉及這類化合物的制備方法。

背景技術

心腦血管疾病對健康造成極其嚴重的危害，如冠心病、腦血栓、動脈粥樣硬化等已成為威脅人類健康的主要疾病。血栓栓塞性疾病與心腦血管疾病發病原因密切相關，已成為主要危害人類身體健康的疾病之一，其發病率高居各類疾病之首，具有較高的致殘率和死亡率。血小板聚集率異常升高是導致血栓事件的主要危險因素之一。臨床研究表明，抗血小板藥物能夠有效降低常見的心腦血管疾病的發病率(Nat.Med.,2002,8,1227)，因此抗血小板聚集是治療心血管血栓的重要方式。目前常用的抗血小板藥物有環氧酶抑制劑(如阿司匹林)、腺苷受體拮抗劑(如氯吡格雷)等，由于在治療的同時，也帶來諸如藥物抵抗、出血等不良反應，進一步尋找療效強副作用小的血小板聚集抑制劑仍是目前研究的熱點。研究發現，影響血小板聚集因素具有多樣性，如高脂血癥可以使血小板的聚集率異常升高，血液黏稠度加大以及增加血液的凝固性，而降脂治療可降低高脂血癥患者的血小板聚集率，因此研發多靶點安全有效的抗血栓治療對人類的健康非常重要。中藥治療心腦血管疾病歷史悠久，因其具有多靶點、多效應、不良反應低、能提高機體免疫力等優點，在心腦血管疾病治療中占有重要地位。傳統中藥丹皮的主要有效成分之一丹皮酚(2-羥基-4-甲氧基苯乙酮)具有多種藥理活性，如抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗菌、消炎、鎮痛、抗炎等。研究表明，丹皮酚能降低全血表觀黏度、紅細胞壓積、紅細胞聚集性和血小板黏附性，使紅細胞變形能力顯著增強，在血栓形成的各個環節都有干預作用(中草藥，2000，31(1):29-31)；丹皮酚可通過調節脂質代謝紊亂，清除氧自由基，減輕脂質過氧化反應及低密度脂蛋白(LDL)的氧化修飾，減少細胞因子釋放，抑制平滑肌細胞異常增生及保護血管內皮細胞等，具有明顯的抗動脈粥樣硬化作用(Chin J Evid Based Cardiovasc Med,2016,8(9)：1037-1039)。丹皮酚在防治心腦血管疾病方面潛力較大，但由于其易揮發、易代謝及水溶性差，臨床應用受到一定的限制。

對藥用活性成分進行結構修飾和改造，是創制新藥的有效途徑之一。有研究表明，將堿性胺基片段引入至一些藥物分子中，有可能改善其藥代動力學性質，從而提高其生物活性。鑒于此，本發明以丹皮酚為先導化合物，對其進行結構修飾，在丹皮酚結構中的羥基氧上引入羧甲基，得到丹皮酚乙酸，再利用羧酸與不同的胺基醇成酯，設計合成了具有抗血小板聚集作用的丹皮酚乙酸類化合物。

發明內容

本發明首次公開了一類具有抗血小板聚集活性的丹皮酚乙酸衍生物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法及其醫藥用途。實驗證明，該類化合物克服了丹皮酚易升華的不足，水溶性比丹皮酚好，且具有良好的抗血小板聚集活性，因此，它們可用于治療心腦血管系統的疾病。

本發明公開的新化合物是通式I所示的丹皮酚乙酸衍生物及其藥學上可接受的鹽：

其中n為1～6的整數；