[發明專利]甲砜霉素與氟苯尼考關鍵中間體的生物制備方法

有效

• 申請號: 201710533399.3
• 申請日: 2017-07-03
• 公開（公告）號: CN109207531B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 張福利;陳少欣;倪國偉;鄒杰;湯佳偉;譚支敏;郭翔
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C12P13/00
• 分類號: C12P13/00;C07C315/04;C07C317/32
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;陸鳳

本發明提供了一種甲砜霉素與氟苯尼考關鍵中間體的生物制備方法。具體地，本發明方法包括以下步驟：(a)在液態反應體系中，以化合物X為底物，在輔酶存在下，在羰基還原酶催化下，進行式A所示的反應，從而形成化合物Y；和(b)任選地從所述上一步驟的反應后的反應體系中分離出化合物Y。本發明還提供了一種反應體系，包括：(i)水性溶劑；(ii)底物，所述底物為化合物X；(iii)輔酶；(iv)羰基還原酶；(v)共底物；和(vi)用于輔酶再生的酶。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種氨基醇類抗菌藥物甲砜霉素與氟苯尼考關鍵手性中間體的制備方法。

背景技術

甲砜霉素類抗菌素包括甲砜霉素(thiamphenicol，1)及其氟代物氟苯尼考(florfenicol，2)。它們與已淘汰的抗生素氯霉素(chloramphenicol，3)在化學結構上相似，均屬β-氨基醇類抗生素^[1]。

氨基醇類藥物化學結構如下：

甲砜霉素是1952年首次人工合成，具有抗菌活性強、吸收快、藥效持久、毒性較小的特點,臨床上主要用于傷寒、痢疾、呼吸道感染、尿道感染、肝膽系感染、腸道感染、外科感染、布氏菌病和腦膜炎等癥,未見致死的再生障礙性貧血和灰嬰綜合征報道。其在畜禽疫病的防治上效果顯著,主要用于控制牛、家禽的呼吸道和胃腸道感染，以及用于治療豬、綿羊和魚類的多種感染性疾病。

氟苯尼考又稱氟甲砜霉素，氟砜尼可，是美國先靈-葆雅公司在70年代為尋求更好的氯霉素類衍生物而研制開發的藥物，先后在日本、韓國、挪威、法國等20多個國家上市，主要供應動物保健市場的需求，目前在我國已經有大量生產。1996年氟苯尼考通過了美國FDA注冊登記，成為取代氯霉素和甲砜霉素的新一代飼用抗菌素。氟苯尼考是一種廣譜抗菌素，具有抗菌譜廣，吸收好，體內分布廣、安全高效等特點，是治療傷寒桿菌、副傷寒桿菌、沙門氏菌等引起的細菌性動物疾病的首選藥物，抗菌活性優于氯霉素和甲砜霉素(最小抑制濃度MIC約低10倍)，對耐氯霉素和甲砜霉素的大腸細菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯式菌等亦有明顯效果。

甲砜霉素與氟苯尼考上市已近30年，一方面由于良好的抗菌效果與氨基醇的結構特性，一直吸引著各國合成藥物學家的研究興趣；另一方面，兩者化學結構僅羥基與氟原子差別，目前現有工業生產路線中，兩者共用一個關鍵中間體6，結構式如下：

現有技術報道了合成甲砜霉素與氟苯尼考近20條路線。

路線一：現有工業生產路線制備化合物6

甲砜霉素與氟苯尼考的結構均含有兩個手性中心，因此合成路線的關鍵是手性中心的構建方法。現有的生產路線在專利DE1938513，US3927054，US5382673中進行了報道，是采用傳統拆分的方法進行構建。首先以甲砜苯甲醛為起始原料，堿性條件下，硫酸銅催化，與甘氨酸縮合得蘇式化合物3的銅鹽，赤式含量小于1％。3與乙醇成酯后，經L-(+)-酒石酸拆分獲得化合物5，硼氫化鈉還原5得氨基醇類關鍵手性中間體6。反應步驟如式I所示：

試劑與反應條件：(a)甘氨酸,NH₃H₂O,CuSO₄(b)EtOH,SOCl₂,H₂S(c)L-(+)-TA,MeOH(d)NaBH₄。

現有生產路線的不足之處有三點：(1)反應中大量使用硫酸銅，硫酸銅顏色對水體污染嚴重，硫酸銅與硫化氫形成的硫化銅，產生固廢污染，因此銅鹽的使用帶來了嚴峻的環保壓力；(2)傳統拆分理論收率50％；(3)拆分劑需要回收套用。

路線二：金屬配體催化不對稱合成制備化合物6