[發明專利]一種托匹司他合成方法

有效

• 申請號: 201710533127.3
• 申請日: 2017-07-03
• 公開（公告）號: CN107266423B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 喬永輝;王文遠;季明志;孟慶樂;崔浩;劉博;朱慧峰
• 申請（專利權）人: 開封制藥（集團）有限公司;輔仁藥業集團熙德隆腫瘤藥品有限公司;河南輔仁醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明屬于醫藥化工領域，具體公開了托匹司他的合成方法。該方法以4?氰基吡啶為起始原料，通過雙氧水氧化制得中間體1，再與甲醇鈉、氯化銨反應生成中間體2，中間體2與4?氰基吡啶在溴化亞銅、碳酸鈉作用下發生成環反應生成中間體3，中間體3與三甲基氰硅烷發生氰基化反應生成托匹司他。本發明方法中，采用了價格相對較低的4?氰基吡啶為起始原料，第一步反應以甲醇為溶劑，制得中間體1，即4?氰基吡啶氮氧化物，收率高，純度高，整個路線操作簡單，有利于工業化大量生產。。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種托匹司他的合成方法。

背景技術

痛風是一種嘌呤代謝紊亂所致的疾病，已被聯合國列為21世紀20大頑癥之一，是僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。其臨床特點為高尿酸血癥及由此引起的痛風性急、慢關節炎、痛風石沉積，嚴重者可致關節畸形、腎功能不全等重要臟器損害。在歐美等西方發達國家，男性平均有1％～2％的人受到痛風的影響，美國成年人高尿酸血癥和痛風患病率分別達到21％和3.9％。在我國，高尿酸血癥和痛風的患病率也呈現上升趨勢，進入20世紀90年代后中國人群高尿酸血癥患病率約是20世紀80年代的10～20倍。沿海城市及內陸一些城市調查發現成年人13.19％的人血液中尿酸升高，1.14％被確診為痛風。男性血尿酸水平及高尿酸血癥患病率均高于女性。

目前針對高尿酸癥及高尿酸血癥引起的痛風，分別按照痛風發作時的預感期、痛風發作期和痛風緩解期進行相應生活方式調整及合適的藥物治療。預感期時就要調整日常生活習慣并輔以秋水仙堿進行預防，發作期時以甾類和非甾類抗炎藥等藥物治療為中心進行治療，發作緩解后指導患者改變生活習慣、當改良不完全時在明確是尿酸排泄低下型還是尿酸產生亢進后，給予丙磺舒、苯溴香豆酮這樣的具有尿酸排泄作用、苯磺唑酮這樣的具有抑制尿酸再吸收作用、檸檬酸鹽這樣的改善酸性尿作用、黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇等抑制尿酸產生作用的諸如此類的藥物進行治療。如果發病前2-3h就服用好秋水仙堿，那么它就可以抑制嗜中性粒細胞等的趨藥性和吞噬作用，從而可以預防90％的發病。但是這種藥物也存在副作用大、使用時需要控制最低限度、判斷好發病期進行服用等問題。

雖然以藥物治療為主，但是可用于尿酸產生亢進型的藥物只有別嘌呤醇，而它的代謝產物別嘌呤二醇容易蓄積在體內形成結石。而且據報告這種藥物會引起出疹、腎功能低下、肝炎等副作用。

托匹司他(Topiroxostat，CAS：577778-58-6)，商品名為TOPILORIC，化學名為：5-(2-氰基-4-吡啶基)一3-(4-吡啶基)一1，2，4-三唑，是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑制劑，由日本富士藥品株式會社和三和化學研究所共同研發，2012年6月向日本厚生勞動省提交上市申請，2013年6月28日獲得批準。5-(2-氰基-4-吡啶基)一3-(4一吡啶基)一1，2，4一三唑的化學結構如下：

托匹司他已經公開報道的合成路線主要有以下幾種：

日本富士藥品株式會社在中國申請的專利CN1561340，最早公開了托匹司他的合成路線：該路線是先將異煙酸-氮氧化物與縮合劑1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2二氫喹啉在氬氣保護下反應1小時，再加入甲醇反應，柱層析純化得到異煙酸甲酯氮氧化物，再與三甲基氰硅烷反應，柱層析得到2-氰基異煙酸甲酯，與水合肼反應得到2-氰基異煙肼，再與4-氰基吡啶反應37h得到目標化合物托匹司他。該工藝路線反應時間長，產物純化使用柱層析，難以工業化，且起始原料價格高昂，對工業化生產不利。

隨后，日本富士藥品株式會社在上述路線的基礎上，又通過專利CN1826335公開報道了另外一條路線：

該路線步驟較多，特別是合成三氮唑類化合物后，利用芐基氯甲基醚進行保護，然后利用三甲基氰硅烷進行氰基化反應，再脫保護，碳酸氫鈉中和對甲苯磺酸得到托匹司他。該工藝路線步驟較多，起始原料價格昂貴，亦不利于工業化生產。