[發(fā)明專利]花色苷提取物在制備防治蒽環(huán)類藥物心肌細胞毒性的藥物組合物中的應用及藥物組合物

在審

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• 申請日: 2017-06-30
• 公開（公告）號: CN109200045A
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發(fā)明（設計）人: 高婷婷;畢宏濤;魏立新;杜玉枝;楊紅霞;李岑
• 申請（專利權）人: 中國科學院西北高原生物研究所
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/7048;A61K36/185;A61P9/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 韓建偉;金田蘊

本發(fā)明公開了一種花色苷提取物在制備防治蒽環(huán)類藥物心肌細胞毒性的藥物組合物中的應用及藥物組合物。其中，該藥物組合物包括有效劑量的花色苷提取物，花色苷提取物是指從蒺藜科白刺屬植物的成熟果實中獲得的總花色苷含量大于700mg CGE/g、總抗氧化能力大于200mg TE/g的提取物。細胞生物學和分子生物學研究證明，花色苷提取物對蒽環(huán)類藥物心肌細胞毒性損傷有顯著的保護效果，可以用于預防和減輕蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性，從而擴大其臨床應用，并減輕了蒽環(huán)類抗腫瘤藥物給患者帶來的毒副作用和化療患者的痛苦。另外，花色苷提取物所用的原材料來源廣泛，成本低，而且使用安全。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術領域，具體而言，涉及一種花色苷提取物在制備防治蒽環(huán)類藥物心肌細胞毒性的藥物組合物中的應用及藥物組合物。

背景技術

蒽環(huán)類藥物(Anthracyclines)是一類來源于波賽鏈霉菌青灰變種(Streptomycespeucetius var.caesius)的化療藥物。蒽環(huán)類抗生素的化學結構中，均具有蒽及一個六元環(huán)為基礎帶側鏈和一個氨基糖的化合物。1950年初由Brockmann等從淺絳紅鏈霉菌(S.purpurascen)的培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了第一個蒽環(huán)類抗生素——紫紅霉素(rhodomycin)，隨后越來越多的蒽環(huán)類抗生素相繼被發(fā)現(xiàn)。蒽環(huán)類抗生素抗腫瘤譜廣、作用強大，在治療白血病、乳腺癌、肺癌、胃癌、淋巴瘤等多種惡性實體瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤有著很好的療效，對乏氧細胞同樣有效等顯著特點，其療效確切，不可或缺，以蒽環(huán)類藥物為基礎的聯(lián)合治療是一線治療的標準方案。目前臨床上常用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物包括阿霉素(doxorubicin，DOX)、柔紅霉素(dannoxnbicin，DNR)、表柔比星(epirubicin)、吡柔比星(pirarubicin)，阿克拉霉素B(Aclacinomycin B)、伊達比星(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin))以及米托蒽醌(mitoxantrone)等，其中阿霉素是最常用的抗腫瘤藥物之一。但蒽環(huán)類藥物具有劑量依賴性和累積性心臟毒性，在接受DOX治療的患者中，近10％的患者在停止化療近10年后還會出現(xiàn)心臟并發(fā)癥，這限制了它在臨床上的應用，其心臟毒性甚至可能威脅生命。

盡管臨床應用多年，關于蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的機制目前仍未完全闡明。當前普遍認為，活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)和脂質過氧化引起的氧化應激增加、鈣超載、能量代謝障礙、線粒體損傷、細胞凋亡等在DOX心臟毒性產生中起著重要作用。目前主要的機制或假說有：氧化應激、鐵機制、鈣失調、線粒體損傷、細胞凋亡等。為了解決蒽環(huán)類藥物臨床應用的局限性，研究人員開展了大量的蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的防治輔助治療藥物研究，主要包括自由基清除劑、抗氧化劑、鐵離子螯合劑、鈣拮抗劑、線粒體保護劑、細胞凋亡抑制劑等。

隨著社會的發(fā)展，人們越來越關注化學藥品給人類自身健康及生活環(huán)境帶來的負面影響，回歸自然、保護環(huán)境已成為一種處理人類和環(huán)境關系的潮流思想。由于天然藥物來自大自然、毒副作用小，且在治療疑難雜癥上具有獨特優(yōu)勢而倍受重視。近年來，已發(fā)現(xiàn)的蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護天然藥物，包括20(S)-人參皂苷RH2(ZL200610069844.7)、甘草提取物(ZL200810099467.0)、生物類黃酮化合物(ZL201010201577.0)、23-羥基白樺酸(ZL201010514113.5)、新女貞子苷(ZL201410134883.5)、小檗堿衍生物(ZL201410361037.7)及中藥組合提取物(ZL200810041276.9)等。

花色苷(anthocyanin)是花青素(anthocyanidin)與糖以糖苷鍵結合而成的一類類黃酮化合物，廣泛存在于植物的花、果實、莖、葉和根器官的細胞液中。由于其獨特的功能性，而被應用于清除體內自由基、增殖葉黃素、抗腫瘤、抗癌、抗炎、抑制脂質過氧化和血小板凝集、預防糖尿病、減肥、保護視力等。花色苷作為一種天然色素，安全、無毒，且對人體具有許多保健功能，已被應用于食品、保健品、化妝品、醫(yī)藥等行業(yè)。但是，至今還未見針對蒽環(huán)類抗生素心臟毒性的復合花色苷類輔助天然藥物的報道。

發(fā)明內容