[發(fā)明專利]一種手性叔醇或叔醚類化合物的制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710530611.0
• 申請(qǐng)日: 2017-06-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107382644B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張勇健;阿爾瑪;薩達(dá)拉茲;伊賈茲;趙燦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號(hào): C07B53/00
• 分類號(hào): C07B53/00;C07C29/12;C07C33/30;C07C41/16;C07C43/178;C07C43/23;C07C29/132;C07C33/46;C07C33/48;C07D307/28;C07D317/54;C07D307/42;C07D333/16;C0
• 代理公司: 上海漢聲知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國(guó)中

本發(fā)明公開(kāi)了一種手性叔醇或叔醚類化合物的制備方法及應(yīng)用；以消旋4?取代?4?乙烯基?1，3?二氧戊環(huán)?2?酮類化合物為原料，在鈀源與手性配體配位作用生成的鈀配合物和硼化合物為催化劑催化下，與水或醇反應(yīng)制得手性叔醇或叔醚類化合物。本發(fā)明提供的手性化合物是多官能化的手性叔醇或叔醚類化合物，可靈活方便地進(jìn)行官能轉(zhuǎn)化，將是制備手性藥物及中間體的重要手性分子砌塊。本發(fā)明提供的制備方法是鈀和硼共催化的不對(duì)稱羥基化和醚化反應(yīng)，制備方法催化活性高，區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性高，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)原料方便易得。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工技術(shù)領(lǐng)域的化合物的制備方法，具體涉及一種手性叔醇或叔醚類化合物的制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

手性叔醇和叔醚是多種藥物及具有生理活性的天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元。相對(duì)于制備手性仲醇和仲醚類化合物，構(gòu)建手性叔醇和叔醚類化合物一直是不對(duì)稱合成領(lǐng)域具有挑戰(zhàn)性的課題。手性叔醇類化合物的不對(duì)稱合成方法主要依賴于碳親核試劑對(duì)酮類化合物的不對(duì)稱加成反應(yīng)(Shibasaki，M.；Kanai，M.Chem.Rev.2008，108，2853)。然而該反應(yīng)通常需要活化酮羰基提供酮的親電能力，而且為了得到高立體選擇性酮羰基的兩個(gè)取代基通常需要有較大的立體差異。對(duì)1，1-二取代烯烴類化合物的不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)和環(huán)氧化反應(yīng)是構(gòu)建手性叔醇或叔醚類化合物的另一種可選擇的方法(Kolb，H.C.；VanNieuwenhze，M.S.；Sharpless，K.B.Chem.Rev.1994，94，2483；Wong，O.A.；Shi，Y.Chem.Rev.2008，108，3958.)。然而為了得到高立體選擇性1，1-二取代烯烴類化合物的兩個(gè)取代基仍需要具有較大的立體差異。本申請(qǐng)人之前申請(qǐng)的專利CN103788056A，報(bào)道了手性1-取代-1-乙烯基乙二醇的制備方法，利用消旋4-取代-4-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮類化合物與甲醛反應(yīng)得到手性4-取代-4-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)類化合物，然后再通過(guò)水解得到手性叔醇類化合物。該方法雖然用到大宗化工原料甲醛為原料，但需要兩步制備。

含有三唑的抗真菌類藥物廣泛應(yīng)用于臨床，如雷夫康唑、阿巴康唑、泊沙康唑等(Saksena，A.K.；Girijavallabhan，V.M.；Wang，H.；Liu，Y.-T.；Pike，R.E.；Ganguly，A.K.Tetrahedron Lett.1996，37，5657；Acetti，D.；Brenna，E.；Fuganti，C.；Gatti，F(xiàn).G.；Serra，S.Tetrahedron：Asymmetry 2009，20，2413)。該類藥物均含有手性叔醇或手性叔醚的結(jié)構(gòu)單元。開(kāi)發(fā)該類藥物及其中間體的新方法具有重要的意義。

不對(duì)稱烯丙基醚化反應(yīng)是制備手性仲醚類化合物的重要方法(Hartwig，J.F.Allylic Substitution；University Science Books：Sausalito，CA，2010.)，但是該方法很難構(gòu)建手性叔醇或叔醚類化合物。本申請(qǐng)人之前申請(qǐng)的專利CN103788056A，利用化合物III與甲醛反應(yīng)得到手性4-取代-4-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)類化合物。該方法的反應(yīng)歷程如下式所示。鈀催化劑與化合物III反應(yīng)得到烯丙基鈀中間體A，中間體A的氧負(fù)離子進(jìn)攻甲醛得到中間體B，中間體B通過(guò)分子內(nèi)的反應(yīng)得到更加穩(wěn)定的五元環(huán)化合物構(gòu)建季碳手性中心。該方法的關(guān)鍵是作為親電試劑的甲醛在鈀催化下與化合物III反應(yīng)，通過(guò)上述反應(yīng)歷程可以構(gòu)建季碳手性中心。然而利用作為親核試劑的水或醇在鈀催化下與化合物III反應(yīng)，直接構(gòu)建叔醇或叔醚卻很難實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樵摲磻?yīng)很難進(jìn)行區(qū)域選擇性控制。Trost等利用乙烯基環(huán)氧乙烷為反應(yīng)原料實(shí)現(xiàn)了烯丙基醚化反應(yīng)構(gòu)建了手性叔醚類化合物(Trost，B，M.；McEachem，E.J.；Toste，F(xiàn).D.J.Am.Chem.Soc.1998，120，12702.)。但該方法使用的原料，乙烯基環(huán)氧乙烷類化合物不穩(wěn)定，不利于反應(yīng)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。