[發(fā)明專利]光學(xué)活性的木糖醛酸衍生物的鹽及其制備純化方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710529235.3
• 申請日: 2017-07-01
• 公開（公告）號: CN109206461A
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李丕旭;王鵬;魏強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07H9/04
• 分類號: C07H9/04;C07H1/00;C07C209/00;C07C209/88;C07C211/27;C07D453/04;C07B57/00
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發(fā)明涉及醫(yī)藥品中間體光學(xué)活性的木糖醛酸衍生物的制備與純化辦法。本發(fā)明提供能藥物Sotagliflozin的關(guān)鍵中間體L?木糖醛酸衍生物的純化方法，通過木糖醛酸的衍生物與相應(yīng)的堿成鹽達(dá)到提高化合物純度的目的。L?木糖醛酸的衍生物可以應(yīng)用于藥物Sotagliflozin的合成。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥品中間體光學(xué)活性的木糖醛酸衍生物的制備與純化辦法。

背景技術(shù)

高光學(xué)活性的木糖醛酸衍生物的制造方法，現(xiàn)如今主要是通過高光學(xué)活性的D-木糖或L-木糖通過上保護(hù)基及氧化裸露的伯醇，兩步反應(yīng)制得，其合成方法由美國萊西肯醫(yī)藥有限公司在專利CN102112483中加以公布。L-木糖醛酸是合成Sotagliflozin的關(guān)鍵中間體。

Sotagliflozin作為萊西肯及賽諾菲的治療糖尿病的實驗性新藥，通過新型口服鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 1 和 2（SGLT-1 和 SGLT-2）雙重抑制劑，該藥物有可能成為糖尿病患者的一種治療選擇。 Sotagliflozin 先前在探索性（2 期）研究中已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，包括降低血糖（HbA1c）、改善血糖可變性及用于 1 型糖尿病時與安慰劑相比可減少餐時胰島素的劑量。 在 2 型糖尿病患者（包括那些有腎損傷的患者）中進(jìn)行的探索性2 期研究表明其可以降低血糖（HbA1c）、減輕體重及改善血壓。目前三期臨床實驗正在進(jìn)行中。

發(fā)明內(nèi)容

由于L-木糖為非天然糖類，合成及純化都存在一定的困難，所以采用價格相對便宜的消旋DL-木糖或者純度較低的L-木糖合成高光學(xué)純度的L-木糖醛酸衍生物存在有現(xiàn)實的經(jīng)濟(jì)利益。

本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，木糖醛酸衍生物（式I化合物）可以與多種有機(jī)堿和無機(jī)堿形成1：1比例的鹽類（式II化合物）。

，，

式II中R1,R2為氫原子或羥基的保護(hù)基，式II中的構(gòu)型表示其作為木糖的相對構(gòu)型。

所述有機(jī)堿選自三乙胺，二異丙基乙基胺，苯胺，（S）-1-苯乙胺，（R）-1-苯乙胺，（S）-1-β-萘乙胺，（R）-1-β-萘乙胺，（S）-1-（對氯苯基）乙基胺，（R）-1-（對氯苯基）乙基胺，（S）-1-苯基丙基胺，（R）-1-苯基丙基胺，奎寧，奎尼丁，辛可寧，辛可尼丁，二氫奎寧，二氫奎尼丁，二氫辛可寧，二氫辛可尼丁，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣。

優(yōu)選的，所述R1,R2為丙叉保護(hù)基。

通過光學(xué)活性的手性胺可以從消旋的DL-木糖醛酸衍生物拆分出有光學(xué)純度的木糖醛酸衍生物的鹽類（式II化合物）

所述光學(xué)活性的有機(jī)堿選自（S）-1-苯乙胺，（R）-1-苯乙胺，（S）-1-β-萘乙胺，（R）-1-β-萘乙胺，（S）-1-（對氯苯基）乙基胺，（R）-1-（對氯苯基）乙基胺，（S）-1-苯基丙基胺，（R）-1-苯基丙基胺，奎寧，奎尼丁，辛可寧，辛可尼丁，二氫奎寧，二氫奎尼丁，二氫辛可寧，二氫辛可尼丁。

優(yōu)選的，所述R1,R2為丙叉保護(hù)基，光學(xué)活性的有機(jī)堿選自（S）-1-苯乙胺，（R）-1-苯乙胺，（S）-1-β-萘乙胺，（R）-1-β-萘乙胺，奎寧，奎尼丁，辛可寧，辛可尼丁。

通過光學(xué)純度低的木糖醛酸衍生物經(jīng)過與有機(jī)堿或無機(jī)堿形成木糖醛酸衍生物的鹽類（式II化合物），再通過重結(jié)晶純化得到高光學(xué)純度的木糖醛酸衍生物的鹽類（式II化合物）。