[發(fā)明專利]一種β?羥基?γ?氨基酸衍生物的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710527187.4
• 申請日: 2017-06-30
• 公開（公告）號: CN107384980A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李九遠(yuǎn);李新勇;石東陽
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司
• 主分類號: C12P13/02
• 分類號: C12P13/02;C12P41/00
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11240
• 代理人: 韓建偉,梁文惠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氨基酸衍生物合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種β-羥基-γ-氨基酸衍生物的合成方法。

背景技術(shù)

β-羥基-γ-氨基酸結(jié)構(gòu)是許多活性化合物重要的結(jié)構(gòu)單元。在天然化合物胃蛋白酶抑制劑(Pepstatin，結(jié)構(gòu)式如下)中就存在β-羥基-γ-氨基酸結(jié)構(gòu)(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸(Statine，結(jié)構(gòu)式如下)。另外，在許多活性天然產(chǎn)物中也發(fā)現(xiàn)了β-羥基-γ-氨基酸片斷，如Pepstatin、紫杉醇(Taxol，結(jié)構(gòu)式如下)和Hapalasin(結(jié)構(gòu)式如下)等。β-羥基-γ-氨基酸結(jié)構(gòu)作為一種非天然氨基酸片段，對母體化合物的活性有重要影響，研究該結(jié)構(gòu)片段的合成對構(gòu)建已知化合物有非常重要的意義和價值。

目前合成β-羥基-γ-氨基酸衍生物有如下一些技術(shù)手段和方法：

以光學(xué)活性α-氨基酸及其衍生物為原料的合成方法，即以α-氨基酸為起始原料，先還原生成醛，進(jìn)一步與烯醇、格氏試劑等反應(yīng)進(jìn)行親核加成。該方法從氨基酸出發(fā)合成，由于羥醛縮合反應(yīng)立體選擇性不高，通常生成為順、反式混合物。

不對稱氧化法，以反式烯丙醇為原料，經(jīng)不對稱Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)得到2，3-環(huán)氧醇，在二疊氮基二異丙氧基肽作用下經(jīng)二苯甲胺親核開環(huán)，得到二醇化合物；再經(jīng)親核取代反應(yīng)，引入氰基，最后高錳酸鉀氧化得到β-羥基-γ-氨基酸。或?qū)ⅵ粒?不飽和酯進(jìn)行不對稱雙羥化反應(yīng)，高對映選擇性得到鄰二醇，進(jìn)而將β-羥基轉(zhuǎn)化為疊氮基，再經(jīng)過羥基保護(hù)、Arndt-Eistert重氮化及Wolff重排最終得到β-羥基-γ-氨基酸。或以Sharpless手性催化劑催化烯烴的不對稱氨羥化反應(yīng)，一步引入羥基和氨基，得到了中等收率和較高的ee值，再經(jīng)向C端延長一個碳原子，得到β-羥基-γ-氨基酸。上述各不對稱氧化法要經(jīng)過多步反應(yīng)，并且需要使用多種催化劑，以及重氮化、氧化及重排等多種反應(yīng)條件需要控制，從合成收率及選擇性來說也沒有更高效的結(jié)果。

噁唑烷酮中間體出發(fā)構(gòu)建結(jié)構(gòu)，即首先Evans手性助劑不對稱羥醛加成引入手性羥基，不對稱Allylation反應(yīng)脫去手性助劑生成羧酸，再進(jìn)行Curtius重排反應(yīng)得到噁唑烷酮；然后氨基保護(hù)，在碳酸銫的作用下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)及羥基保護(hù)，最后硼氫化-氧化反應(yīng)得到最終產(chǎn)物β-羥基-γ-氨基酸。上述噁唑烷酮中間體方法同樣也要經(jīng)過多步反應(yīng)，并且噁唑烷酮化合物本身也需要多步反應(yīng)合成制備得到。α-氯乙酰噁唑烷酮和手性的氨基醛反應(yīng)兩步就可以得到所需產(chǎn)物，但反應(yīng)需要在低溫-78℃下進(jìn)行，同時要使用SmI₂試劑。

蘋果酸為起始原料合成，以(S)-蘋果酸為原料合成先合成N-保護(hù)的蘋果酰亞胺，再經(jīng)格氏試劑加成和脫氧還原得到β-羥基-γ-氨基酸。上述從蘋果酸出發(fā)的方法同樣需要多步反應(yīng)才能得到。

整體來看，以上報道的路線和方法雖然都能得到β-羥基-γ-氨基酸衍生物結(jié)構(gòu)，但由于大多都反應(yīng)路線較長，反應(yīng)整體收率不高(約為10％)，且反應(yīng)試劑有些過于昂貴，整體路線合成成本較高，不利于大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供一種β-羥基-γ-氨基酸衍生物的合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的β-羥基-γ-氨基酸衍生物的合成路線長、收率低的問題。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種β-羥基-γ-氨基酸衍生物的合成方法，包括：步驟S1，使化合物A和化合物B進(jìn)行Reformatsky反應(yīng)，得到含有產(chǎn)物A的第一產(chǎn)物體系；步驟S2，利用脂肪酶對產(chǎn)物A進(jìn)行手性拆分，得到含有β-羥基-γ-氨基酸衍生物的第二產(chǎn)物體系，其中，

化合物A的結(jié)構(gòu)式為：其中，R₁和R₂各自獨(dú)立地選自H、C₁～C₄的烷基和C₁～C₄的環(huán)烷基中的任意一種，PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基或Fmoc；化合物B的結(jié)構(gòu)式為：其中，R₃選自H、C₁～C₄的烷基和C₁～C₄的環(huán)烷基中的任意一種，R₄為甲基或乙基；產(chǎn)物A的結(jié)構(gòu)式為：β-羥基-γ-氨基酸衍生物的結(jié)構(gòu)式為：