[發明專利]一種β?羥基?γ?氨基酸衍生物的合成方法

在審

• 申請號: 201710527187.4
• 申請日: 2017-06-30
• 公開（公告）號: CN107384980A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 李九遠;李新勇;石東陽
• 申請（專利權）人: 遼寧凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C12P13/02
• 分類號: C12P13/02;C12P41/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司11240
• 代理人: 韓建偉,梁文惠

1.一種β-羥基-γ-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，包括：

步驟S1，使化合物A和化合物B進行Reformatsky反應，得到含有產物A的第一產物體系；

步驟S2，利用脂肪酶對所述產物A進行手性拆分，得到含有β-羥基-γ-氨基酸衍生物的第二產物體系，其中，

化合物A的結構式為：其中，R₁和R₂各自獨立地選自H、C₁～C₄的烷基和C₁～C₄的環烷基中的任意一種，PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基或Fmoc；

化合物B的結構式為：其中，R₃選自H、C₁～C₄的烷基和C₁～C₄的環烷基中的任意一種，R₄為甲基或乙基；

產物A的結構式為：

β-羥基-γ-氨基酸衍生物的結構式為：

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S1包括：

使所述化合物A和所述化合物B在第一溶劑中混合形成混合體系；

向所述混合體系中添加催化劑使所述化合物A和化合物B進行Reformatsky反應，得到含有產物A的第一產物體系，其中所述催化劑為Zn、FeCl₃/Mg體系、CuCl₂-2H₂O/Mg體系或Zn/Cu體系。

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、甲苯或二氯乙烷。

4.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物A和所述化合物B的摩爾比為1:2.5～1:1.5，優選所述化合物A和所述化合物B的摩爾比為1:2.0～1:1.6，優選所述催化劑中各活性組分和所述化合物A的摩爾比為2:1～4:1，更優選所述催化劑中各活性組分和所述化合物A的摩爾比為2.8:1～3.3:1。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述Reformatsky反應完成后，所述步驟S1還包括所述產物A的提純過程，所述提純過程包括：

將所述第一產物體系和水、乙酸乙酯混合，形成固液混合物；

對所述固液混合物進行固液分離，得到分離液；

采用鹽酸對所述分離液進行萃取，得到油相萃取液；

對所述油相萃取液依次進行水洗、鹽水洗、硫酸鎂干燥、固液分離和減壓濃縮，得到固體分離物；以及

對所述固體分離物進行柱層析分離，得到所述產物A。

6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述脂肪酶為南極洲假絲酵母脂肪酶、褶皺假絲酵母脂肪酶、洋蔥假單胞菌脂肪酶、PS-SD脂肪酶、NOV 435脂肪酶。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S2包括：

在35～40℃下，使所述產物A和所述脂肪酶在第二溶劑中進行所述手性拆分，得到含有β-羥基-γ-氨基酸衍生物的第二產物體系。

8.根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述第二溶劑選自甲基叔丁基醚、甲苯、丙酮、乙腈、叔丁醇、叔戊醇和四氫呋喃中的任意一種或多種。

9.根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述脂肪酶的重量為所述產物A的重量的6％～15％。

10.根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S2還包括從所述第二產物體系中提純所述β-羥基-γ-氨基酸衍生物的過程，所述過程包括：

去除所述第二產物體系中的脂肪酶，得到除酶體系；

調節所述除酶體系的pH值在3～4之間，并采用乙酸乙酯對所述pH值在3～4之間的除酶體系進行萃取，得到有機相；

利用硫酸鎂干燥所述有機相后依次對干燥后的有機相進行過濾和減壓濃縮，得到固態分離物；

對所述固態分離物進行柱層析分離，得到所述β-羥基-γ-氨基酸衍生物。