[發(fā)明專利]用于難溶性藥物遞送的助溶高分子載體材料及制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710522869.6
• 申請日: 2017-06-30
• 公開（公告）號: CN107383362A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王依婷;趙世民;王昊;彭婷;賈宗翔;余靜;閆志強(qiáng);王鏡;朱建中;俞磊
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號: C08G69/10
• 分類號: C08G69/10;C08G69/48;A61K9/51;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 上海藍(lán)迪專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙)31215
• 代理人: 徐筱梅,張翔

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高分子化學(xué)和納米醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種用于難溶性藥物遞送的助溶高分子載體材料及其制備方法和載藥應(yīng)用。

背景技術(shù)

許多活性較高的難溶性藥物由于在水中溶解度太低，不能直接使用于人體，必須借助增溶劑或者制劑技術(shù)。諸如紫杉醇、喜樹堿、多西紫杉醇等都存在這一問題。目前上市的紫杉醇注射液是將聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇作為表面活性劑助溶的，但毒副作用較大，不夠理想。其次也有它的脂質(zhì)體制劑力樸素上市，有效地降低了助溶劑帶來的毒副作用；但是由于脂質(zhì)體的材料昂貴，穩(wěn)定性差，藥物容易泄露，載藥量低，脂質(zhì)體材料單一等問題，其應(yīng)用受到約束。納米聚合物系統(tǒng)因其獨有的特性變得越來越受紫杉醇研究者們的親睞，隨著生物可降解納米材料的開發(fā)，紫杉醇的聚合物納米系統(tǒng)也變得越來越有優(yōu)勢。納米材料與紫杉醇自組裝可以形成具有EPR效應(yīng)的納米粒子，能起到通過腫瘤的毛細(xì)血管壁進(jìn)入腫瘤組織又不被內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)攝取的功效，達(dá)到被動靶向的作用。同時其它助溶劑帶來的毒副作用也因無毒可降解的材料而降低，紫杉醇的療效會因較高的載藥量而提高。納米粒子系統(tǒng)本身的特性能延長紫杉醇在體內(nèi)的作用周期，增加其生物利用度同時還能起到降低毒性的作用。

但是，納米遞藥系統(tǒng)也面臨載藥量低和穩(wěn)定性差的問題，藥物與載體材料的相容性不佳是引起這一問題的主要原因。近年來國內(nèi)外藥劑學(xué)領(lǐng)域中納米遞藥系統(tǒng)得到了長足的發(fā)展，尤其是在腫瘤靶向治療方面，如納米遞藥系統(tǒng)理化性質(zhì)的優(yōu)化、遞藥系統(tǒng)的表面靶向修飾以及協(xié)同給藥增效等。但是對如何提高納米遞藥系統(tǒng)的載藥量和穩(wěn)定性卻關(guān)注甚少，而這兩個問題目前嚴(yán)重影響了納米遞藥系統(tǒng)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。遞藥系統(tǒng)載藥量過低，體內(nèi)達(dá)到有效藥物濃度所需輔料就會增多，這不僅會在其商品化過程中增加生產(chǎn)成本，長期應(yīng)用還可能引起遞藥系統(tǒng)與機(jī)體的生物相容性問題。

助溶劑是難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合物、締合物或復(fù)鹽等，以增加藥物在溶劑中的溶解度，往往可使藥物溶解度發(fā)生幾個數(shù)量級的增加，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物，形成的絡(luò)合物多為大分子。一般由一個芳香環(huán)或芳香環(huán)系統(tǒng)和陰離子基團(tuán)組合而成，其中芳香環(huán)部分可與藥物發(fā)生相互作用，而陰離子基團(tuán)則帶來高水溶性。助溶劑的增溶機(jī)制主要為以下四點：疏水作用、芳環(huán)堆積作用、氫鍵形成和特異性相互作用。但如何在充分利用助溶劑增溶作用的同時，避免其被機(jī)體吸收，降低可能產(chǎn)生的體內(nèi)毒性，成為一個重要目標(biāo)。如果這一目標(biāo)得以實現(xiàn)，將會大大拓展助溶劑的用途，使其成為藥劑學(xué)中一種有效而實用的工具。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種用于難溶性藥物遞送的助溶高分子載體材料及制備方法，該方法通過將聚谷氨酰谷氨酰胺(PGG)與苯丙氨酸乙酯(PAE)通過化學(xué)鍵連接制備出具有增溶作用的聚合物高分子載體材料。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種助溶高分子載體材料在難溶性藥物遞送中的應(yīng)用。即通過將藥物助溶劑引入聚合物載體材料中，利用助溶劑與藥物的相互作用制備出新型納米遞藥系統(tǒng)，改善載體材料與藥物的相容性，為推進(jìn)我國納米遞藥系統(tǒng)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程提供新的途徑。

實現(xiàn)本發(fā)明目的的具體技術(shù)方案是：

一種用于難溶性藥物遞送的助溶高分子載體材料(PGG-PAE)，特點是該高分子載體具有如下所示結(jié)構(gòu)：

其中：n為聚合度，n＝30-60；高分子載體(PGG-PAE)的分子量在30000～60000Da。

一種上述高分子載體材料(PGG-PAE)的制備方法，該方法包括以下具體步驟：

制備不同配比的高分子載體材料

將聚谷氨酰谷氨酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向體系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶攪拌至溶解，分別加入不同比例的苯丙氨酸乙酯，攪拌溶液至澄清透明，室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，待原料點苯丙氨酸乙酯的點消失，停止反應(yīng)；向體系中滴加飽和NaHCO₃，調(diào)節(jié)pH至8～9，透析、凍干得到不同修飾比例的高分子載體PGG-PAE；苯丙氨酸乙酯與聚谷氨酰谷氨酰胺PGG的摩爾比為0.3～2:1；1g聚谷氨酰谷氨酰胺對0.86g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽和0.13mg的4-二甲氨基吡啶。

一種上述高分子載體材料在包載難溶性藥物的應(yīng)用，包括以下步驟：