[發(fā)明專利]一種替加環(huán)素的純化方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710520582.X
• 申請日: 2017-06-30
• 公開（公告）號: CN107118120A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王婷;宋志倩;張?jiān)漆?/a>;郝立波
• 申請（專利權(quán)）人: 河北圣雪大成制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07C231/14
• 分類號: C07C231/14;C07C231/24;C07C237/26
• 代理公司: 北京集智東方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11578
• 代理人: 張紅,程立民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種替加環(huán)素的純化方法。

背景技術(shù)

替加環(huán)素是一種抗感染藥，它是由米諾環(huán)素為原料合成的全合成類藥物。目前替加環(huán)素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被收錄入藥典USP38中，其中對各個(gè)雜質(zhì)的要求比較高，因此替加環(huán)素的純化工作是替加環(huán)素在生產(chǎn)中的難點(diǎn)。目前已報(bào)道的替加環(huán)素純化方法有：1.替加環(huán)素粗品與至少兩種極性質(zhì)子溶劑進(jìn)行混合攪拌數(shù)小時(shí)，過濾，可以得到替加環(huán)素產(chǎn)品。此方法產(chǎn)品純度在99.0％以上，最大單雜小于0.1％，但是產(chǎn)品質(zhì)量還不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)且使用混合質(zhì)子溶劑造成溶劑回收困難；2.美國惠氏在中國的專利CN101228113A和中國其他文獻(xiàn)資料中公開的方法：將替加環(huán)素粗品用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇等溶劑進(jìn)行洗滌，得替加環(huán)素產(chǎn)品。據(jù)報(bào)道此方法得到的產(chǎn)品純度在98％以上，單雜小于0.5％，但是仍然不能滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。為此，我們提出了一種替加環(huán)素的純化方法投入使用，以解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種替加環(huán)素的純化方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種替加環(huán)素的純化方法，該替加環(huán)素的純化方法的具體步驟如下：

S1：將氨基米諾環(huán)素鹽酸鹽10～16g，0.03mol加至0～5℃，75ml的去離子水中，并且在氮?dú)獗Ｗo(hù)下分次加入叔丁氨基甘氨酰氯鹽酸鹽16～20g，0.1mol，攪拌反應(yīng)1～1.5h；

S2：反應(yīng)完全后添加14～20％的氨水調(diào)節(jié)PH至7.2，加入甲醇140～200ml，并用有機(jī)溶劑一萃取，然后再加入3～9％的氨水調(diào)節(jié)PH至7.2，攪拌15～20min后分液，水相用有機(jī)溶劑二萃??；

S3：合并有機(jī)相，用40～50％的甲醇洗滌2～4次，無水硫酸鈉干燥過夜后過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌；

S4：合并濾液和洗液，25～35℃減壓濃縮，經(jīng)過真空干燥后得到棕色固體替加環(huán)素粗品；

S5：將替加環(huán)素粗品加至100～110ml的乙醇溶液中，攪拌15～20min，再加入100～110ml的丙酮溶液，升溫至35～40℃，攪拌15～20min，然后冷卻至室溫，靜置1～1.5h，過濾；

S6：過濾后的濾餅用-5～5℃的混合溶液洗滌，40～50℃減壓12h，再用2-丁醇重結(jié)晶，40～45℃減壓干燥后得到金黃色固體替加環(huán)素精制品。

優(yōu)選的，所述步驟S2中，有機(jī)溶劑為乙醚、乙酸乙酯、正庚烷和石油醚的混合物。

優(yōu)選的，所述步驟S2中，有機(jī)溶劑二為甲醇、乙醇和丙酮的混合水溶液。

優(yōu)選的，所述步驟S4中，干燥箱的干燥溫度為30～50℃，干燥時(shí)間為15～25h。

優(yōu)選的，所述步驟S5中，制得的替加環(huán)素粗品13～19g，純度為91.8～92.2％。

優(yōu)選的，所述步驟S6中，混合溶液為乙醇和丙醇的混合液，其中乙醇：丙醇＝1：1。

優(yōu)選的，所述步驟S6中，制得的替加環(huán)素精制品12～14g，純度99.6～99.8％。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明利用替加環(huán)素的粗品在有機(jī)溶劑中進(jìn)行結(jié)晶，可以對替加環(huán)素進(jìn)行初步的純化，去除大部分的雜質(zhì)并得到形態(tài)較好的固體。降低產(chǎn)品中其他雜質(zhì)的含量，達(dá)到USP38標(biāo)準(zhǔn)。此方法具有產(chǎn)率高、工藝簡單易于控制的優(yōu)點(diǎn)，洗脫液經(jīng)過簡單的濃縮、過濾、干燥就可得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的替加環(huán)素產(chǎn)品。

具體實(shí)施方式

下面對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一