[發(fā)明專(zhuān)利]一種治療心肌缺血再灌注損傷的環(huán)孢霉素A遞藥系統(tǒng)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710519920.8
• 申請(qǐng)日: 2017-06-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107441040B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周四元;成穎;張邦樂(lè);劉道洲;劉苗;崔晗;宦夢(mèng)蕾;葉威良
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K47/42;A61K38/13;A61P9/10
• 代理公司: 61100 西安文盛專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 佘文英<國(guó)際申請(qǐng)>=<國(guó)際公布>=<進(jìn)入

1.一種治療心肌缺血再灌注損傷的環(huán)孢霉素A遞藥系統(tǒng)，其特征是該遞藥系統(tǒng)是基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧雙響應(yīng)的高載藥量聚合物膠束，由嵌段共聚物聚乙二醇-基質(zhì)金屬蛋白酶底物肽-聚天冬氨酸-苯硼酸自組裝得到，嵌段共聚物通過(guò)配合作用包裹環(huán)孢霉素A從而自組裝得到載藥膠束；其中

（1）聚乙二醇-MMP-PEP-NH₂的制備方法是：

將序列為GPLGVRGK的基質(zhì)金屬蛋白酶底物肽MMP-PEP溶于二甲基亞砜中，加入N-羥基琥珀酰亞胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，上述反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)1h；隨后將其滴入mPEG-NH₂的二甲基亞砜溶液中，混合液繼續(xù)室溫反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，加入5倍反應(yīng)液量的水，過(guò)濾，濾液置于透析膜中透析1天，凍干即得聚乙二醇-MMP-PEP-NH₂；

（2）聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸的制備方法

將L-天冬氨酸溶解在含有一定量磷酸的環(huán)丁砜中，170℃下攪拌10h，上述反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)生的水通過(guò)冷凝除去；反應(yīng)結(jié)束后，用甲醇沉淀反應(yīng)產(chǎn)物，并用水將反應(yīng)液pH洗至中性，80℃干燥即得聚琥珀酰亞胺；

將聚琥珀酰亞胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，將聚乙二醇-MMP-PEP-NH₂和三乙基胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，并滴加入聚琥珀酰亞胺的溶液中，在60℃下反應(yīng)攪拌反應(yīng)48h，然后將N-(3-氨丙基)咪唑和對(duì)氨甲基苯硼酸加入反應(yīng)液中，繼續(xù)反應(yīng)24h；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液置于透析膜中透析3天，凍干即得聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸；

（3）聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸聚合物膠束的制備方法是：

稱(chēng)取適量的環(huán)孢霉素A溶于甲醇中，稱(chēng)取適量的聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸聚合物溶于二甲基亞砜中，兩者混合攪拌4h，然后將其滴加入蒸餾水中，室溫?cái)嚢?h后，置于透析袋中透析2天，收集透析液，凍干即得載環(huán)孢霉素A的聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸聚合物膠束。