[發(fā)明專(zhuān)利]一種治療心肌缺血再灌注損傷的環(huán)孢霉素A遞藥系統(tǒng)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710519920.8
• 申請(qǐng)日: 2017-06-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107441040B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周四元;成穎;張邦樂(lè);劉道洲;劉苗;崔晗;宦夢(mèng)蕾;葉威良
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K47/42;A61K38/13;A61P9/10
• 代理公司: 61100 西安文盛專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 佘文英<國(guó)際申請(qǐng)>=<國(guó)際公布>=<進(jìn)入

本發(fā)明公開(kāi)了一種治療心肌缺血再灌注損傷的環(huán)孢霉素A遞藥系統(tǒng)，其特征是該遞藥系統(tǒng)是基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧雙響應(yīng)的高載藥量聚合物膠束，由嵌段共聚物聚乙二醇?基質(zhì)金屬蛋白酶底物肽?聚天冬氨酸?苯硼酸自組裝得到，嵌段共聚物通過(guò)配合作用包裹環(huán)孢菌素A從而自組裝得到載藥膠束。此遞藥系統(tǒng)可通過(guò)被動(dòng)靶向作用于缺血心肌組織，在基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧的作用下快速釋放出環(huán)孢菌素A，發(fā)揮對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，為心肌缺血再灌注損傷的防治提供新策略。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧雙響應(yīng)的高載藥量納米膠束遞藥系統(tǒng)的處方組成及應(yīng)用方案，此遞藥系統(tǒng)為包裹環(huán)孢菌素A的聚乙二醇-基質(zhì)金屬蛋白酶底物肽-聚天冬氨酸-苯硼酸膠束。

背景技術(shù)

隨著溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery by pass grafting,CABG)等在臨床的大量應(yīng)用，隨之而引發(fā)的心肌缺血/再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury,MI/RI)越來(lái)越受到廣泛關(guān)注。環(huán)孢霉素A(CyclosporinA,CsA)是最經(jīng)典的mPTP抑制劑之一，它能與CyP-D結(jié)合并形成復(fù)合物，阻礙CyP-D與ANT結(jié)合，從而抑制mPTP開(kāi)放，降低caspase-3活性，減少細(xì)胞凋亡，起到心肌保護(hù)作用，并在多種動(dòng)物體內(nèi)得到證實(shí)。但用傳統(tǒng)的環(huán)孢菌素脂肪乳制劑會(huì)導(dǎo)致缺血預(yù)處理產(chǎn)生的心臟保護(hù)作用丟失。因此，需要研究新型的環(huán)孢菌素A(CsA)制劑，保證其作用的發(fā)揮。除此之外，研究表明，環(huán)孢菌素A發(fā)揮MI/RI保護(hù)作用的血藥濃度應(yīng)該在0.4-2μmol/L，當(dāng)血藥濃度高于5μmol/L時(shí)，保護(hù)作用就消失，說(shuō)明環(huán)孢菌素A(CsA)的治療窗非常窄。許多研究發(fā)現(xiàn)發(fā)揮保護(hù)作用的最優(yōu)劑量是2.5mg/kg，與之相反，很多證據(jù)又表明環(huán)孢菌素A發(fā)揮保護(hù)作用呈現(xiàn)劑量依賴性。這可能與環(huán)孢菌素A在不同群體體內(nèi)的代謝差異有關(guān)。而且，環(huán)孢菌素A(CsA)本身也作為免疫抑制劑應(yīng)用，在其他部位的分布會(huì)產(chǎn)生較大的免疫抑制作用。因此，為了最大限度發(fā)揮環(huán)孢菌素A(CsA)的作用，需要設(shè)計(jì)遞藥系統(tǒng)，將其靶向的遞送至缺血心肌細(xì)胞，使其能夠在作用部位釋放，發(fā)揮療效。

因此，根據(jù)心肌缺血再灌注發(fā)生后，心肌組織MMP-2升高，ROS增加的特點(diǎn)，我們?cè)O(shè)計(jì)納米膠束，通過(guò)被動(dòng)靶向作用于缺血心肌組織，在MMP-2的作用下，肽鍵斷裂，PEG丟失，膠束表面呈現(xiàn)正電荷，增加入胞效率，然后在ROS的作用下，釋放出環(huán)孢菌素A(CsA)，使其作用于缺血心肌細(xì)胞，抑制mPTP開(kāi)放，從而發(fā)揮MI/RI防治的作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種治療心肌缺血再灌注損傷的環(huán)孢霉素A遞藥系統(tǒng)，是一種基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧雙響應(yīng)的高載藥量納米膠束遞藥系統(tǒng)。通過(guò)遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，可提高環(huán)孢菌素A在缺血心肌細(xì)胞的有效濃度，降低藥物在正常組織的分布，為心急缺血再灌注損傷的防治提供新的思路。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種治療心肌缺血再灌注損傷的環(huán)孢霉素A遞藥系統(tǒng)，其特征是該遞藥系統(tǒng)是基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧雙響應(yīng)的高載藥量聚合物膠束，由嵌段共聚物聚乙二醇-基質(zhì)金屬蛋白酶底物肽-聚天冬氨酸-苯硼酸自組裝得到，嵌段共聚物通過(guò)配合作用包裹環(huán)孢菌素A從而自組裝得到載藥膠束；其中

(1)聚乙二醇-MMP-PEP-NH2的制備方法是：

將基質(zhì)金屬蛋白酶底物肽(MMP-PEP，序列為GPLGVRGK)二甲基亞砜(DMSO)中，加入NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)和EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)，上述反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)1h，隨后將其滴入mPEG-NH₂的DMSO溶液中，混合液繼續(xù)室溫反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，加入5倍反應(yīng)液量的水，過(guò)濾，濾液置于透析膜中透析1天，凍干即得聚乙二醇-MMP-PEP-NH₂。

(2)聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸(PEG-MMP-PASP-PP)的制備方法